Топірамат до питання використання препарату в медичній практиці
Епілепсія належить до найбільш поширених неврологічних нозологій. Тільки США щорічно реєструється 150 тис нових випадків захворювання [1]. Згідно з прогнозами Всесвітньої Організації Охорони здоров'я (ВООЗ) [2], судомні напади в найближчому майбутньому реєструватимуться у 1 із 20 осіб хоча б один раз у житті, а епілепсія діагностуватиметься як мінімум у 1 із 200 жителів. Незважаючи на те, що якість життя більшості хворих значно підвищується на тлі моно-або комбінованої терапії протиепілептичних препаратів (ПЕП), 30-40% з них продовжують відчувати судомні напади [3]. Стає очевидною необхідність впровадження нових ПЕП, що мають як високу ефективність, так і хорошу переносимість при тривалому прийомі. До таких лікарських засобів відноситься топірамат, який був схвалений до застосування у дітей та дорослих у 1997 році. В даний час на ринку представлено кілька генеричних препаратів топірамату, до яких відноситься Топсавер.
Механізм дії Топірамат (Топсавер) має кілька механізмів дії, що взаємно доповнюють один одного [4]. Насамперед препарат блокує потенціал-залежні натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на тлі тривалої деполяризації мембрани нейрона. Цей ефект посилюється завдяки здатності топірамату полегшувати ГАМК-залежне гальмування нейронів шляхом посилення дії ГАМК на ГАМКА-рецептори та збільшення потоку іонів хлору всередину клітини. Одночасно препарат гальмує збудження каїнатом глутамінових AMPA/КА-рецепторів (каїнат-підтип рецепторів альфа-аміно-3-гідрокси-5-метилізоксазол-4-пропіонової кислоти), практично не впливаючи на NMDA-рецептори. Крім цього, топірамат інгібуєдеякі ізоформи карбоангідрази, проте фармакологічний ефект блокади виражений набагато слабше, ніж у ацетазоламіду.
Епілепсія Топірамат є сучасним ПЕП, який внесений до рекомендацій країн Західної Європи та США щодо лікування парціальних та генералізованих судом [7]. Ефективність топірамату при епілепсії показана в рандомізованих дослідженнях. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (n = 181) порівняли ефект топірамату з плацебо при додаванні до призначеної терапії (1-2 ПЕП) пацієнтам з рефрактерними парціальними судомами. В результаті редукція числа судомних нападів достовірно скоротилася на 30, 48 та 45% відповідно при призначенні 200, 400 та 600 мг на добу топірамату, тоді як на фоні плацебо цей показник становив 13%. Число пацієнтів, які відповіли на лікування (скорочення числа нападів у 2 рази і більше), у групі топірамату склало 27, 47 та 46% відповідно при призначенні 200, 400 та 600 мг на добу, у групі плацебо таких було 18%. При використанні топірамату також достовірно скоротилося число вторинно-генералізованих нападів. Побічні реакції спостерігалися у 9% пацієнтів групи топірамату і у 7% пацієнтів із групи плацебо [8]. порівняно з плацебо. Протягом 18 тижнів лікування загальна кількість нападів у хворих знизилася на 41 % при призначенні 600 або 800 мг топірамату та на 38 % при використанні 1000 мг топірамату на добу. При прийомі плацебо кількість судомних епізодів знижувалася лише на 1%. Число тих, хто відповів на лікування топіраматом, склало 44, 40 і 38% при використанні 600, 800 або 1000 мг препарату на добу відповідно; вгрупі плацебо лікування відповіли 9 % пацієнтів [9]. Ефективність топірамату у складі комбінованої терапії при рефрактерної парціальної епілепсії на сьогоднішній день підтверджена в низці інших порівняльних випробувань [10]. У цих роботах показано, що топірамат у дозі 50-400-500 мг на добу дозозалежно знижує частоту епілептичних нападів та подовжує час до розвитку першого нападу від початку лікування. При порівнянні топірамату (200 мг на добу) з карбамазепіном (600 мг на добу) та вальпроатом (1250 мг на добу) виявилося, що всі препарати однаково без достовірних статистичних відмінностей редукують кількість епілептичних нападів, зокрема 6-місячний безприступний період. на фоні прийому всіх препаратів спостерігався у дослідженні у 44% пацієнтів [11]. У нещодавно проведеному відкритому дослідженні встановлено, що топірамат може виступати як альтернатива вальпроату у підлітків і дорослих пацієнтів з епілепсією у разі низької ефективності або поганої переносимості останнього [ 12]. Топірамат додавався до одержуваної терапії вальпроатом, доза титрувалася до 50-200 мг на добу. Потім вальпроат відміняться, і пацієнти отримували замість нього топірамат. У результаті 70% пацієнтів були успішно переведені на монотерапію топіраматом у середній добовій дозі 150 мг на добу. З них у 75% було досягнуто більш ніж половинна редукція числа епілептичних нападів. У всіх пацієнтів, згідно зі спеціальним запитальником QOLIE-10, достовірно підвищилася якість життя порівняно з періодом до лікування топіраматом. Побічні ефекти були зареєстровані менш ніж у 5% хворих. Показанаефективність топірамату як додаткова терапія при лікуванні дітей з синдромом Леннокса-Гасто (важке захворювання у дітей 2-8 років, що характеризується наявністю різних форм епілептичних нападів, дифузних повільних комплексів «пік-хвиля» в міжприступному періоді та розумовою відсталістю). В одному з досліджень при додаванні топірамату в середній дозі 6 мг/кг/добу до ПЕП у 33% пацієнтів кількість великих судомних нападів зменшувалася в половину і більше [13].
Мігрень Ефективність топірамату у профілактиці нападів мігрені у дорослих (з аурою та без) була показана у двох великих дослідженнях, у яких сумарно взяло участь 937 пацієнтів [14]. У цих роботах продемонстровано, що прийом топірамату в дозі 100-200 мг/добу призводить до достовірного зниження частоти мігренозних нападів головного болю в порівнянні з плацебо (р Шизофренія У плацебо-контрольованому дослідженні показана ефективність топірамату як додатковий засіб при шизофренії у пацієнтів віком 18-45 років Клінічно значуща відповідь на лікування (редукція за шкалою позитивних та негативних симптомів PANSS більше 20 %) спостерігалася у 50 % пацієнтів, тоді як у групі контролю лише у 12,5 % [16 ].
Режим дозування топірамату Згідно з сучасними рекомендаціями [5], доцільно поступово титрувати дозу топірамату, що сприяє мінімізації випадків розвитку побічної дії. Зазвичай дорослим рекомендується початковий прийом 25-50 мг на добу з подальшим підвищенням дози на 25-50 мг на добу щотижня до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Цільовою середньою дозою топірамату вважається 400 мг на добу, розділені на два прийоми. Найменші дози препарату (200 мг на добу) у дослідженнях мали нестійку дію. Ефективність та безпекатопірамату в добовій дозі більше 1600 мг не вивчалася. У дітей 2-16 років цільовою дозою вважається 5-9 мг/кг на добу в два прийоми. Початкова доза повинна становити 25 мг/добу (або менше) одноразово на ніч протягом першого тижня лікування, потім дозу можна підвищувати кожні 1-2 тижні на 1-3 мг/кг/сут [21].
Висновок Отже, топірамат (Топсавер) є сучасним засобом, який можна використовувати при деяких нейропсихічних захворюваннях. Насамперед препарат має високу ефективність як у моно-, так і в комбінованій терапії епілепсії у дорослих і дітей, у т. ч. при резистентних формах захворювання. До переваг топірамату належать вигідні фармакодинамічні та фармакокінетичні характеристики: комплексний механізм дії, висока біодоступність, широкий діапазон дозувань, лінійна залежність дози та ефекту, відсутність необхідності постійного моніторингу плазмових концентрацій. У порівнянні зі старими ПЕП, препарат має кращу переносимість при тривалому прийомі. Крім епілепсії, топірамат може бути з успіхом використаний для профілактики нападів мігрені. Видається перспективним застосування препарату в комбінованому лікуванні алкогольної залежності, а також деяких видів шизофренії. Подальші дослідження повинні уточнити нові можливі показання до застосування топірамату.