Використання Нурофена для уточнення етіології лихоманки неясного генезу
Опубліковано в журналі: Практика педіатра, Березень, 2007
Л.І. Васечкіна, Т.К. Тюріна, педіатричне відділення Московського обласного науково-дослідного клінічного інституту ім. М.Ф. Володимирського
Проблема лихоманки неясного генезу (ЛІГ) у дітей залишається актуальною протягом багатьох років. Незважаючи на це, до останнього часу не розроблено стандартизованих протоколів обстеження та лікування даної патології. Проблеми стандартизації обумовлені тим, що ЛНГ - індивідуальна відповідь дитини на ряд зовнішніх і внутрішніх факторів, що поєднує реакції імунної, нервової та ендокринної систем.
Серед дітей, які вступають до педіатричного відділення Московського обласного науково-дослідного клінічного інституту ім. М.Ф. Володимирського (МОНІКИ) із стаціонарів Московської області, щорічна частка хворих на ЛНГ становить 1-3%. Як правило, діагноз ЛНГ встановлюється у дітей з температурою тіла вище 37,4°С, що реєструється понад 3 тижні, дані проведеного клініко-лабораторного обстеження не дозволяють уточнити нозологічну форму захворювання.
За останні роки відзначаються зміни вікової та статевої структури ЛНГ: відзначається зростання кількості хлопчиків з ЛНГ, а у віковій структурі порівняно з традиційною раніше переважанням ЛНГ у підлітків, зареєстровано збільшення частки дітей віком до 5 років та у препубертатному періоді. Виявлена динаміка ЛНГ вимагає аналізу цієї нозології для розробки нових підходів до уточнення етіологічного фактора та корекції схем терапії.
КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Проаналізовано 70 історій хвороби дітей з ЛНГ віком від 1,5 до 15 років, з них 33 хлопчики та 37 дівчаток. Хворі надходили на обстеження зі скаргами на субфебрильну температуру протягомтривалого часу (від 3 місяців до 1 року) нездужання, втрату маси тіла, стомлюваність, зниження апетиту.
Основна мета дослідження полягала у виявленні вогнища хронічної інфекції, діагностиці порушень гормонального та неврологічного статусу, виключенні онкологічних хвороб та дифузних захворювань сполучної тканини.
План обстеження включав комплекс лабораторних аналізів (клінічний та біохімічний аналізи крові, аналіз на маркери запалення, загальний аналіз та функціональні проби сечі, копрограма, гормональний профіль, дослідження методом ІФА на інфекції), інструментальні дослідження (ЕКГ, ВІЛ-КГ, ЕЕГ, УЗД, за показаннями КТ чи МРТ), консультації спеціалістів (невролог, отоларинголог, генетик).
Внаслідок комплексного обстеження у більшості хворих було виділено основний етіологічний фактор ЛНГ, купірування чи корекція якого супроводжувалися нормалізацією температури тіла. Нами було виявлено, що причин ЛНГ перше рангове місце займає вегетативно-судинна дистонія з порушенням терморегуляції центрального генезу; друге – різні осередки інфекції, третє – алергічний синдром (табл. 1).
Таблиця 1. Структура етіологічних факторів тривалої лихоманки залежно від статі
| Головна причина | Усього, % | Співвідношення хлопчики: дівчатка |
| Вегетативно-судинна дистонія | 36 | 2:3 |
| Осередок інфекції | 28 | 2:1 |
| Алергічний синдром | 23,4 | 3:2 |
| Тиреотоксикоз | 6,6 | усі дівчатка |
| Захворювання сполучної тканини | 6 | 1:4 |
Майже половина дітей (46,5%) основне захворювання супроводжувалося наявністю хронічного вогнищаінфекції (хронічний тонзиліт – 23%; урогенітальна інфекція – 17%; тубінфікування – 8%). При дослідженні на інфекції методом ІФА практично у всіх дітей були виявлені антитіла до вірусу Епштейна – Бар, цитомегаловірусу, до збудників хламідіозної та мікоплазмової інфекцій. У половини хворих (53%) у віці 11-15 років найчастіше зустрічалося поєднання вегетативно-судинної дистонії та ураження верхніх відділів ШКТ (хронічний гастродуоденіт, хронічний езофагіт). У дітей віком до трьох років переважав алергічний синдром, частіше у вигляді полівалентної харчової алергії.
Не можна залишити без уваги той факт, що у половини (50%) дітей з ЛНГ при огляді були виявлені діагностично значущі (6-8 балів) величини критеріїв Бейтса, що дозволяють встановити наявність недиференційованої дисплазії сполучної тканини. Необхідний подальший аналіз виявленого феномену, проте вже можна припустити, що цей фенотип є індикатором неврологічних та ендокринних дисфункцій.
Результати власних спостережень не завжди узгоджуються з даними інших досліджень, відповідно до яких найчастіше причиною ЛНГ є інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, хвороби кісток та суглобів, пневмонії, кардіальні та інтраабдомінальні інфекції [4,5]. На нашу думку, у розвитку лихоманки неясного генезу значну роль відіграє поєднання соматичної патології з нейровегетативними дисфункціями, при якому провідним фактором ЛНГ є порушення терморегуляції не запальної, а регуляторної етіології.
У нашому дослідженні діагноз порушення терморегуляції центрального генезу підтверджувався наявністю мінорних неврологічних симптомів, порушень ЕЕГ. Застосування комплексу нейротропних препаратів цих хворих супроводжувалося нормалізацією температури.
ПАТОГЕНЕЗ ЛИХОНАДКИ
Згідно з сучасними уявленнями, існує "настановна точка" температурного балансу організму - конгломерат нейронів у преоптичній ділянці передньої частини гіпоталамуса біля дна III шлуночка. Гарячка - терморегуляторне підвищення температури "ядра", яке є організованою і координованою відповіддю організму на хворобу або інше пошкодження [6,10]. При лихоманці пироген впливає установчу точку в ЦНС, яка починає сприймати наявну температуру як низьку і стимулює всі відповідальні системи на її підвищення.
Найчастіше піроген має ендогенне походження, його виділяють лейкоцити, що фагоцитують. Це буває не тільки при інфекційному захворюванні: основний пусковий механізм утворення ендогенного пірогену -фагоцитоз мікроорганізмів, комплексів антиген-антитіло, загиблих або пошкоджених клітин, клітинних фрагментів. Він утворюється також при захворюваннях сполучної тканини, пухлинах, алергії (рис. 1).
Малюнок 1. Схема патогенезу ЛНГ за наявності запального процесу
Первинні пірогени ініціюють пропасницю, стимулюючи власні клітини до вироблення ендогенних пірогенів. Вторинні пірогени (ІЛ-1, 6, інтерферон-а та ін.), що синтезуються лейкоцитами, впливають на рецептори в гіпоталамусі, внаслідок чого змінюється чутливість нейронів центру терморегуляції до холодових та теплових сигналів.
Проте є й інші механізми підвищення температури тіла (рис. 2).
Малюнок 2. Схема патогенезу ЛНГ у разі порушення терморегуляції центрального генезу
Доказ регулювання лихоманки є існування верхньої межі, а також наявність циркадних ритмів. Відомо, що мінімальна температура тілареєструється о 3 годині ночі, максимальна – о 17-18 годині. Циркадний ритм встановлюється після 2 років, причому у дітей він помітніший, ніж у дорослих. У дівчаток він більш виражений, ніж у хлопчиків. Доведено наявність емоційної гіпертермії. Особливу увагу привертають діти раннього віку. Причиною ЛНГ у них досить часто є порушення терморегуляції при надмірному укутуванні. Таким чином, резидуально-органічні порушення нервової системи, що частіше мають витоки в перинатальному періоді, можуть бути факторами ризику для дисфункції центру терморегуляції.
ПОШУК ПРИЧИНИ
Враховуючи вищевикладене, можна стверджувати, що одним із актуальних завдань при обстеженні дітей з ЛНГ є вирішення питання: провідний етіологічний фактор – це запальний процес в організмі (локалізований чи дифузний) чи порушення терморегуляції центрального генезу?
Як засіб для проведення проби на наявність порушень терморегуляції центрального генезу нами було обрано НУРОФЕН ДЛЯ ДІТЕЙ (діюча речовина – ібупрофен, виробник – RECKITT BENCKISER, Великобританія). Зазвичай препарат добре переноситься, не викликаючи подразнення шлунка, що сприймається як основна його перевага порівняно з саліцилатами [8, 9]. Механізм дії ібупрофену обумовлений гальмуванням біосинтезу простагландинів – медіаторів болю та запалення [7, 11]. Відомо, що препарат блокує простагландини не тільки в гіпоталамусі, а й у всіх органах, що обумовлює хороші жарознижувальний, аналгетичний та протавозапальні ефекти. Нурофен для дітей застосовується у дітей у разовій дозі від 5 до 10 мг/кг тіла, починає діяти протягом 30-60 хвилин після призначення, пік ефективності – через 2-3 години.
Пробу з Анальгіном було проведено 15 дітям(вік 11-15 років), з них 10 дівчаток і 5 хлопчиків. Проба з Нурофен для дітей застосована у 13 дітей (вік 6-15 років), з них 5 дівчаток і 8 хлопчиків. Таким чином, кількість дітей, віковий, статевий склад та нозологія у групах суттєво не відрізнялися. Порядок проведення проби залишався стандартним. Для моніторингу стану історії хвороби підклеювався температурний лист.
Усі показники фіксувалися протягом кількох днів, включаючи день прийому Нурофен для дітей. Діти отримували препарат у віковому дозуванні 4 рази на день (8:00 – 12:00 – 16:00 – 20:00). Переносність Нурофен для дітей у переважній більшості пацієнтів була хорошою (табл. 2). У жодної дитини не зафіксовано погану переносимість препарату.
Таблиця 2. Переносність нурофенової проби
| Переносність | Гарна | Задовільна |
| думка лікаря | 10 | 3 |
| думка пацієнта | 11 | 2 |
Частота народження побічних ефектів була зіставлена в двох групах: діти, яким проводилася класична анальгінова проба, і хворі, які отримували Нурофен для дітей (табл. 3).
Таблиця 3. Частота побічних ефектів при порівнянні анальгінової та нурофеної проб
| Побічні ефекти | Анальгінова проба | Нурофенова проба |
| n = 1 | n = 7 | |
| нудота | 3 | 1 |
| біль в животі | 1 | 0 |
| головний біль | 3 | 0 |
Отриманий результат порівняння Анальгін/Нурофен для дітей показав кращу переносимість проби із застосуванням Нурофен для дітей. У групі хворих, яким проводилася анальгінова проба, практично у половини дітей відзначалосявиникнення побічних ефектів, тоді як у пацієнтів, які отримали Нурен для дітей, - лише у 8%. Крім цього, у дітей, яким була проведена нурофенова проба, у контрольному аналізі крові були відсутні значні зміни.
Таким чином, це дослідження показало необхідність урахування фактора порушення терморегуляції центрального генезу при диференціальному діагнозі ЛНГ у дітей. Використання діагностичної проби з Нурофен для дітей (RECKITT BENCKISER) дозволило отримати переконливі докази дисфункціональних порушень терморегуляції при хорошій переносимості препарату з мінімальною кількістю побічних ефектів.