ВІЛ-інфекція - сьогодення та майбутнє терапії - Статті за спеціальністю Інфекційні хвороби на порталі
Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) викликає захворювання – ВІЛ-інфекцію, остання стадія якого відома як синдром набутого імунодефіциту (СНІД). Перші масові випадки зараження ВІЛ-інфекцією сталися наприкінці 1970-х років. Хоча з того часу ВІЛ був вивчений краще, ніж будь-який вірус у світі, мільйони людей продовжують помирати від СНІДу та мільйонам людей ставиться діагноз «ВІЛ-інфекція». Терапія ВІЛ/СНІДу має на меті комплексну мету: скоротити кількість вірусу в організмі, стримати розмноження вірусу, відновити імунні функції та запобігти або вилікувати опортуністичні інфекції, що виникають на тлі імунодефіциту. На жаль, різні варіанти терапії не дають повного лікування від ВІЛ-інфекції, проте можуть придушити вірус настільки, що клінічні тести не дозволять виявити його присутність у крові.
Вірус імунодефіциту людини відносять до сімейства ретровірусів (Retroviridae), роду лентивірусів (Lentivirus). Назва Lentivirus походить від латинського слова lente – повільний. Така назва відображає особливості вірусів цієї групи – тривалий інкубаційний період, повільну швидкість розвитку інфекційного процесу у макроорганізмі.
З метою знайти підходи до отримання вакцини проти вірусу, структуру віріонів ВІЛ було вивчено дуже докладно. Вони є сферичні частинки діаметром близько 100 нанометрів. Зовнішня оболонка вірусу - ліпопротеїдний бішар, що містить вірусні білки gp41, а також практично всі (крім CD4) білки, характерні для мембрани лімфоцитів. У віріоні знаходиться капсид вірусу, що складається з р24 білка, всередині якого знаходиться вірусний геном, зазвичай складається з двох ниток (+) РНК, ферменти (зворотна полімераза, інтеграза, протеаза) та інші білки (Р7, Nef, Vif,Vpr). Після проникнення в організм життєвий цикл вірусу спрощено виглядає наступним чином: після зв'язування білка gp120 з CD4 рецептором та корецептором ССR5 (або CCХ4) на лімфоцитах вірус проникає всередину клітини. За допомогою вірусної зворотної транскриптази синтезується ДНК-копія геному вірусу (при цьому часто виникають мутації, що визначає високу мінливість вірусу), вірусна інтеграза вбудовує цю копію в геном клітини, далі за допомогою клітинних ферментів починається синтез вірусної РНК, звідки зчитується довгий білок-попередник який потім нарізається вірусною протеазою. Після синтезу достатньої кількості вірусних білків починається складання вірусу та вихід його з клітини. Далі цикл зараження повторюється.
Геном вірусу кодує лише 15 білків. Порівняно з геномом людини (кодує близько 60 тис. білків) це незначна кількість. Однак геноми більшості інших ретровірусів кодують значно меншу (9-10) кількість білків. Вважається, що ці шість додаткових білків (Tat, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu) і забезпечують таку високу патогенність ВІЛ.
На жаль, досі не вдалося розробити вакцину проти ВІЛ, але зусилля зі стримування ВІЛ-інфекції призвели до успіху: для застосування було схвалено понад 25 препаратів, правильно підібрана комбінація яких може повністю придушити розмноження вірусу, зберігаючи рівень вірусу в крові таким низьким. що не можуть визначити стандартні тести.
Сучасна антиретровірусна терапія дуже ефективна: вірус перестає визначатися в крові, імунна система приходить у норму.
Препарати для лікування ВІЛ/СНІДу блокують дію ферментів вірусу, таким чином, не даючи йому розмножуватися. Високоактивна антиретровірусна терапія (ВААРТ) на даному етапі розвиткуне дає повного позбавлення ВІЛ, проте при правильному її проведенні може надовго відстрочити перехід ВІЛ-інфекції на стадію СНІДу.
У цілому нині вважається, що противірусну терапію годі було застосовувати до значного зниження імунного статусу. Згідно з дослідженнями здебільшого імунний статус підвищується після початку терапії. Існують досить чіткі критерії для визначення відповідного моменту: якщо імунний статус нижче 350 клітин/мл, якщо вірусне навантаження вище 50 тис. копій та/або спостерігаються симптоми СНІД-індикаторних захворювань, слід задуматися про початок терапії.
Залежно від принципу дії протиретровірусні препарати поділяються на кілька класів: інгібітори зворотної транскриптази (нуклеозидні - НДПТ, ненуклеозидні - ННДПТ, нуклеотидні - НтІВТ), інгібітори протеази (ІП), інгібітори злиття/проникнення (ІІ).
Як правило, одночасно застосовуються відразу кілька протиретровірусних препаратів різних класів. Комбінована терапія діє набагато ефективніше і залишає вірусу менше шансів виробити стійкість до лікування. Комбінація препаратів підбирається із трьох або чотирьох компонентів. Застосування кількох препаратів дозволяє ефективно придушувати як наявний в організмі різновид вірусу, а й його мутовані форми. При лікуванні ВІЛ-інфекції іноді застосовуються також препарати, які не безпосередньо впливають на вірус, але допомагають організму справлятися з ВІЛ або побічними ефектами лікування.
Інгібітори зворотної транскриптази (зидовудін, диданозин, залцитабін, ставудин, ламівудін та ін.) – найперший клас антиретровірусних препаратів. Інгібування зворотної транскрипції здійснюється двома шляхами. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібіторизворотної транскриптази забезпечують цей фермент неправильним будівельним матеріалом для синтезу ДНК і таким чином пригнічують розвиток вірусу. Ненуклеозидні інгібітори зв'язуються зі зворотною транскриптазою та змінюють її структуру та функції. На жаль, вірус досить швидко адаптується до цих класів препаратів. Виняток становить ненуклеозидний інгібітор останнього покоління - етравірин, для зниження чутливості до якого потрібно не менше трьох амінокислотних замін у зворотній транскриптазі вірусу. Крім того, він володіє найкращим профілем безпеки.
Часті побічні ефекти групи інгібіторів зворотної транскіптази – периферичні невропатії, панкреатит та висип.
Інгібітори протеази (ІП) – цей клас препаратів з'явився приблизно через 10 років після перших інгібіторів зворотної транскриптази. Першим інгібітором протеази був саквінавір (1995 р.). Поява цього класу препаратів зумовила створення схем ВААРТ, що включають, як правило, два препарати з групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НДПТ) ВІЛ та третього препарату – або ІП, або ННДВТ. Починаючи з 2000 р. до більшості ІП як «підсилювач» стали додавати 100-200 мг на добу ритонавіру (дуже сильний інгібітор протеази, проте побічні ефекти роблять його небажаним для прийому в терапевтичних дозах), що істотно покращило фармакокінетику ІП підвищило ефективність та безпеку лікування. Нині у складі стартових схем ВААРТ переважно застосовують чотири «посилених» ІП: атазанавір, лопінавір, саквінавір і фосампренавір, які відносять до першого покоління «посилених» ІП. Друге покоління представляє в Україні тільки препарат даранавір. Для розвитку стійкості ВІЛ до ІП другого покоління потрібна поява чотирьох - шестимутацій, що відрізняються від мутацій, що викликають резистентність вірусу до ІП першого покоління.
Дарунавір відрізняється від першого покоління ІП цілою низкою покращених властивостей. Так, спорідненість до протеази ВІЛ у 100 разів вища (Кд=4,5х1012), ніж в інших ІП. Молекула дарунавіру має гнучку структуру, утворює численні водневі зв'язки з активним центром протеази, що дозволяє цьому препарату інгібувати навіть мутовану протеазу. Препарат вибірково пригнічує розщеплення поліпептидів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусами клітинах, запобігаючи утворенню повноцінних вірусних білків. Після прийому дарунавіру в крові протягом майже 15 годин зберігається максимальна переважна концентрація препарату. In vitro селекція вірусу, стійкого до дарунавіру, із ВІЛ-1 дикого типу відбувається набагато повільніше, ніж з іншими ІП. Отже, дарунавір має високий бар'єр до розвитку резистентності. Результати клінічних досліджень показали, що дарунавір має суттєвий терапевтичний потенціал. Так, дослідження TITAN (за застосуванням дарунавіру у раніше лікованих пацієнтів у ранніх лініях) показало, що через 48 тижнів лікування більша кількість пацієнтів (71% проти 60%, р