Віреад інструкція із застосування, аналоги, склад, показання
Одна таблетка містить
активна речовина -тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг (еквівалентно 245 мг тенофовірадізопроксилу),
допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, стеарат магнію,
склад оболонки: Opadry II White 32K18425 (гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, титану діоксид, триацетин).
Фармакологічна дія
Тенофовіру дизопроксилу фумарат є сіллю фумарової кислоти і складного ефіру біс-ізопропоксикарбонілоксиметилу, похідним тенофовіру. In vivo тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється на тенофовір, нециклічний фосфонатний нуклеозид (нуклеотид) – аналог аденозин5'-монофосфату. Тенофовір має інгібуючу дію на зворотну транскриптазу ВІЛ-1.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат для перетворення втенофовіру спочатку піддається діефірному гідролізу і подальшому фосфорилювання клітинними ферментами до утворення тенофовіру дифосфату. Тенофовира дифосфатінгібує активність зворотної транскриптази ВІЛ-1, конкуруючи з природним субстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, і після вбудовування в молекулуДНК викликає обрив її ланцюга.
Противірусна активність. Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та донорських штамів ВІЛ-1 оцінювалася на культурах лімфобластних клітин, первинних моноцитах/макрофагах та на лімфоцитах периферичної крові. ЕК50 (50% ефективна концентрація) тенофовіру знаходилася в межах від 0,04 мкмоль до 8,5 мкмоль. У комбінованих дослідженнях препаратів тенофовіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (абакавір, диданозин, ламівудін, ставудін, зальцитабін, зидовудин), ненуклеозидними інгібіторами.зворотної транскриптази (делавірдин, ефавіренц, невірапін), а також з інгібіторами протеази (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір) спостерігався додатковий синергічний ефект. Тенофовір проявляв противірусну активність в культурах клітин проти1 E, F, G та О (ЕК50 в межах 0,5–2,2 мкмоль) та вибіркову активність проти деяких штамів ВІЛ-2 (ЕК50 в межах від 1,6 до 5,5 мкмоль).
Противірусна активність тенофовіру щодо вірусагепатиту В оцінювалася на клітинних культурах HepG2. Значення ЕС50 (50%ефективна концентрація) тенофовіру знаходилася в межах від 0,14мкмоль до 1,5мкмоль, а значення СС50 (50% цитотоксична концентрація) > 100 мкмоль. У комбінованих дослідженнях препаратів тенофовіру з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази анти-HBV зворотної транскриптази емтрицитабіном, ентекавіром, ламівудином та телбівудином антагоністична активність не спостерігалася.
резистентність. З культури клітин були виділені штами ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру. Ці віруси мали заміщення K65R у зворотній транскриптазі та виявили 2-4-кратне зменшення чутливості до тенофовіру.
Перехресна резистентність. Серед деяких нуклеозиднихінгібіторів зворотної транскриптази виявлено перехресну резистентність. Заміщення K65R, що розвинулося після прийому тенофовіру, також розвивалося у деяких ВІЛ-1 - інфікованихпацієнтів, які отримували абакавір, диданозин або зальцитабін. Штами ВІЛ-1 з цим заміщенням також виявили зниження чутливості до емтрицитабіну та ламівудину. Таким чином, у пацієнтів, інфікованих вірусом із заміщенням К65R, може виникати перехресна резистентність до цих препаратів.
Між ВГВ нуклеозидними/нуклеотидними аналогамиІнгібіторів зворотної транскриптази спостерігається перехресна резистентність.
Фармакокінетика
Абсорбція. Віреад – водорозчинний діефір тенофовіру. При його пероральному застосуванні натщебіодоступність тенофовіру становить приблизно 25%. Після перорального застосування пацієнтами, інфікованими ВІЛ-1, натщесерце одиничної дози 300 мг максимальна концентрація в крові (Cmax) досягалася через 1,0±0,4 години. Значення Cmax та AUC становили 296±90 нг/мл та 2287±685 нг·год/мл, відповідно. Фармакокінетикатенофовіру пропорційна дозі в межах від 75 до 600 мг; повторне введення препарату не впливає на фармакокінетику.
Розподіл. In vitro зв'язування тенофовіру з плазмою або сироватковими білками становить менше 0,7 і 7,2%, відповідно, в межах концентрації тенофовіру 0,01 - 25 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення 1,0мг/кг та 3,0 мг/кг тенофовіру обсяг розподілу в стані рівноваги становить 1,3±0,6 л/кг та 1,2±0,4 л/кг, відповідно.
Метаболізм та виведення. Дослідження in vitro показали, що нітенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовіру не є субстратами ферментів CYP. Після одноразового перорального прийому дози препарату термінальний період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 17 годин. Після повторного прийому доз Віреаду 300 мг один раз на день (після їди) 32 ± 10% прийнятої дози визначається в сечі протягом 24 годин. Тенофовір виводиться шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Може відбуватисяконкуренція між тенофовіром та іншими речовинами, які також виводяться нирками.
Фармакокінетика тенофовіру після прийому одиничної дози 300мг вивчалася у неінфікованих ВІЛ – пацієнтів з порушеннями функції печінки нумерованою до тяжкого ступеня. відсутніістотні зміни у фармакокінетиці тенофовіру у пацієнтів з порушеннями функції печінки, у порівнянні з пацієнтами без таких порушень. Немає потреби у зміні дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки.
У пацієнтів з порушеннями функції нирок фармакокінетикатенофовіру змінюється. У пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв або стермінальною стадією ниркової недостатності (ESRD), яка вимагає проведення діалізу, Cmax та AUC0-нескінченність тенофовіру зростають. Рекомендується регулювати інтервал між введенням доз препарату для пацієнтів з кліренсом креатиніну стадією ниркової недостатності, яким потрібне проведення діалізу.
Фармакокінетичні властивості тенофовіру дизопроксилафумарату оцінювали у здорових добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Фармакокінетика тенофовіру була аналогічною в цих групах.
При вивченні фармакокінетики тенофовіру у інфікованих ВІЛ-1 (від 12 до