Вивчення можливості застосування вальпроату натрію, антиоксиданту мексидолу та їх комбінації для
Зміст дисертації Стойко, Марина Ігорівна :: 2002 :: Москва
ГЛАВА 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ
1.1. Історичний нарис: Механізми виникнення нападів: 10 концепція епілептичної та протиепілептичної систем, домінантних, детермінантних, залежних вогнищ.
1.2. Класифікація епілепсій та епілептичних нападів.
1.3. Клінічна картина та діагностика.
1.4. Роль енцефалографічних досліджень у діагностиці 28 та прогнозі лікування епілепсії.
1.5. Сучасні концепції протисудомної терапії
1.5.1. Вальпроати (депакін-хроно та інші) та механізми 35 їх дії
1.5.2. Фенітоїн та механізми його дії
1.5.3. Антиоксидант мексидол; механізми дії та патогенетичне обґрунтування застосування при епілепсії.
РОЗДІЛ 2. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
2.1. Матеріал та методи
2.1.1. Методика реєстрації біоелектричної активності 45 головного мозку щурів за умов вільної поведінки.
2.1.2. Методика створення хронічного кобальтового 46 епілептогенного вогнища
2.1.3. Стадії вивчення
2.1.4. Серії експериментів
2.1.5. Схема експериментів
2.1.6. Морфологічний контроль
2.2.1. Вплив досліджуваних речовин на біоелектричну активність головного мозку щурів з кобальтовим епілептогенним вогнищем у сенсомоторній ділянці кори лівої півкулі головного мозку.
2.1.1.1. Динаміка епілептичної активності у контрольних щурів з експериментальноюкобальтовою епілепсією.
2.2.1.2. Вплив вальпроату натрію в дозі 20 мг/кг 55 формування епілептичної системи у щурів з експериментальною кобальтовою епілепсією.
2.2.1.3. Вплив вальпроату натрію в дозі 30 мг/кг 58 формування епілептичної системи у щурів з експериментальною кобальтовою епілепсією.
2.2.1.4. Вплив мексидолу в дозі 50 мг/кг 61 формування епілептичної системи у щурів з експериментальною кобальтовою епілепсією.
2.2.1.5. Вплив комбінованої терапії 65 мексидолом 50 мг/кг та вальпроатом натрію 20 мг/кг на формування епілептичної системи у щурів із 69 експериментальною кобальтовою епілепсією. 2.2.2. Вплив досліджуваних речовин на моторні прояви судомної активності у щурів із експериментальною епілепсією кобальту.
ГЛАВА 3. КЛІНІКО-НЕЙРОФІЗІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
3.1. Матеріал та методи
3.1.1. Клінічна характеристика хворих.
3.1.2. Електроенцефалографічне дослідження.
3.1.3. Дизайн дослідження.
3.1.4. Комп'ютерний аналіз та статистична обробка ЕЕГ.
3.2. Результати досліджень
3.2.1. Фонове електроенцефалографічне дослідження з аналізом пароксизмальної активності методом еквівалентних дипольних джерел.
3.2.2. Когерентний аналіз фонової біоелектричної активності головного мозку.
3.2.3. Вплив вальпроату натрію на біоелектричну активність головного мозку пацієнтів епілепсією.
3.2.4. Вплив мексидолу на біоелектричну активність 116 мозку пацієнтів епілепсією.
3.2.5. Вплив одноразового комбінованого застосування 132 мексидолу та вальпроату натрію на біоелектричну активність головного мозку пацієнтів з епілепсією.
3.2.6. Вплив курсовогозастосування комбінації 150 мексидолу та вальпроату натрію на біоелектричну активність головного мозку пацієнтів з епілепсією.
3.2.7. Вивчення впливу досліджуваних препаратів на 165 просторову організацію біопотенціалів мозку на основі когерентного аналізу ЕЕГ пацієнтів з епілепсією.
3.2.7.1. Вплив вальпроату натрію на 165 просторову організацію біопотенціалів мозку пацієнтів з епілепсією.
3.2.7.2. Вплив мексидолу на просторову організацію біопотенціалів головного мозку пацієнтів з епілепсією.
3.2.7.3. Вплив комбінованого застосування 168 вальпроату натрію та мексидолу на просторову організацію біопотенціалів головного мозку пацієнтів з епілепсією.
3.2.7.4. Вплив курсового застосування комбінації 169 вальпроату натрію та мексидолу на просторову організацію біопотенціалів головного мозку пацієнтів з епілепсією.
Епілепсія є однією з найпоширеніших хвороб нервової системи. У популяції кількість людей, які страждають на епілепсію, становить 5-10 осіб на 1000. При цьому не менше одного нападу протягом життя переносять 5% населення і у 2030% хворих захворювання є довічним (Є.І. Гусєв і Г.С. Бурд, 1994; Карлов В. А., 2000; Л. Л. Тойтман і співавт., 2000; Hauser, 1995, Oliveros, 1997). Епілепсія зустрічається в 10 разів частіше за розсіяний склероз і в 100 разів частіше за хворобу рухових нейронів (бокового аміотрофічного склерозу) (M.J. Brodie et al., 1998).
Незважаючи на велику кількість робіт, присвячених медикаментозному лікуванню епілепсії, понад 75% із 40 млн. хворих на епілепсію не отримують адекватного лікування; при цьому якість життя пацієнтів залишається незадовільною (Е.І. Гусєв та співавт., 1999; Yerbey, 2000). Значною мірою такий стан питанняпов'язано з недостатньою ефективністю та побічною дією відомих протиепілептичних препаратів.
Продуктивним підходом до підвищення ефективності та зниження побічної дії антиконвульсантів є їх комбіноване використання з антиоксидантами (С.Б. Середенін, Т.А. Вороніна 1998), що обґрунтовується даними про важливу роль вільнорадикальних процесів у патогенезі епілепсії (Е.І. Нікушкін, 1995; Yuksilen, 2000). Однак можливості застосування такої терапії для оптимізації лікування хворих на епілепсію ще недостатньо вивчені і цій проблемі присвячені лише поодинокі роботи. Зокрема, показано високу ефективність комбінованого застосування фенітоїну та мексидолу в експерименті (А.Н. Алієв, J1.H. Неробкова, 1987) та комбінації карбамазепіну та мексидолу у хворих з парціальною епілепсією (Г.Н. Авакян, O.JI. Бадалян 1998).
В даний час базисними протиепілептичними препаратами широкого спектру дейс1вію, які можуть використовуватися при різних формах епілепсії та практично всіх типах нападів, є вальпроати. Однак наявні у них побічні ефекти, що посилюються при тривалому застосуванні антиконвульсантів цієї грулпи, є причиною зменшення дози препарату, що спричиняє зменшення ефективності лікування.
У зв'язку з цим доцільно досліджувати можливості комбінованого застосування вальпроату з антиоксидантом.
Для комбінованого вивчення був обраний вальпроат натрію (депакін-хроно), як один з найбільш ефективних і широко застосовуваних в Україні препаратів і новий вітчизняний препарат мексидол з широким спектром антиоксидантних і мембранопротекторних властивостей, розроблений в НДІ Фармакології РАМН та Інституті Біохімічної фізики ім. Н.М. Емануеля РАН(Л.Д. Смирнов, К.М. Дюмаєв, 1982; Т.А. Вороніна, 1985, 2001).
Мета роботи: Вивчення можливості застосування вальпроату натрію, антиоксиданту мексидолу та їх комбінації для лікування та профілактики вторинно-генералізованих нападів при епілепсії.
1. Дослідити в експерименті нейрофізіологічні характеристики формування епілептичної системи та визначити критичні параметри виникнення вторинно-генералізованих тоніко-клонічних судом.
2. Вивчити вплив вальпроату натрію, антиоксиданту (мексидолу) та їх комбінації на детермінантні осередки епілептичної системи в експерименті.
3. Визначити доцільність застосування вальпроату натрію, фенітоїну, мексидолу, а також комбінації вальпроату та мексидолу для лікування та профілактики вторинно-генералізованих тоніко-клонічних судом в експерименті.
4. Вивчити нейрофізіологічні характеристики пацієнтів із вторинно-генералізованими нападами методом комп'ютеризованої електроенцефалографії з аналізом когерентності, локалізації еквівалентних дипольних джерел пароксизмальної активності та математичних показників біоелектричної активності головного мозку.
5. Оцінити )ефективність антиконвульсанта вальпроату натрію, антиоксиданту мексидолу та їх комбінації для профілактики та лікування вторинно-генералізованих нападів у пацієнтів з епілепсією.
НАУКОВА НОВИЗНА ДОСЛІДЖЕННЯ:
В експериментальному дослідженні показано, що для розвитку вторинно-генералізованих тоніко-клонічних судом необхідною умовою є формування стійкої епілептичної системи із стійким рівнем синхронізації кіркових та підкіркових структур. Вперше показано, що критичним, для виникнення стійкої епілептичної системи та появи вторинно-генералізованихтоніко-клонічних судом є формування дстермінантного вогнища в гіпоталамусі, а протиепілептична активність вальпроату натрію і мексидолу пов'язана, перш за все, з придушенням активності цього вогнища.
Вперше встановлено, що комбіноване застосування мексидолу та вальпроату натрію призводить до придушення як гіпоталамічного, так і коркового вогнища, що суттєво як для лікування, так і профілактики вторинно-генералізованих тоніко-клонічних судом. Поєднання застосування вальпроату натрію з мексидолом дозволяє знизити ефективну дозу вальпроату до 66,7%, посилити протисудомну дію та зменшити побічні ефекти, що є обґрунтуванням вивчення цієї комбінації дня лікування та профілактики вторинно-генералізованих нападів у пацієнтів з епілепсією.
У клінічному дослідженні показано, що тип електроенцефалограми не залежить від форми епілепсії та різновиду нападів, а когерентні характеристики просторової організації біоелектричної активності головного мозку не залежать від типу електроенцефалограми.
Вперше встановлено, що найбільш характерною особливістю просторової організації біоелектричної активності головного мозку пацієнтів з вторинно-генералізованими нападами є посилення когерентних зв'язків у лівій скроневій ділянці. Під впливом вальпроату натрію відбувається пригнічення генераторної активності лімбіко-гіпоталамічних та стовбурово-мозочкових структур і відзначається тенденція до переміщення зон генерації у ліву півкулю, що пов'язано з розгальмовуванням детермінантних вогнищ лівої півкулі при пригніченні.
Показано, що комбіноване застосування вальпроату натрію та мексидолу розширює спектр впливу препарату, у тому числі шляхом нормалізації когерентних зв'язків, щопризводить до посилення ефективності терапії.
ПРАКТИЧНА ЗНАЧНІСТЬ РОБОТИ
Вперше експериментально доведено та клінічно підтверджено патогенетичну обґрунтованість застосування комбінації вальпроату натрію та мексидолу та її високу ефективність при курсовому лікуванні пацієнтів із вторинно-генералізованими епілептичними нападами.
На підставі комп'ютеризованої електроенцефалографії з аналізом когерентності, локалізації еквівалентних дипольних джерел пароксизмальної активності та математичних показників біоелектричної активності головного мозку розширено можливості діагностики вторинно-генералізованих епілептичних нападів. Розроблений підхід дає можливість оцінити ефективність терапії антиконвульсантом при динамічному спостереженні.
Застосування антиоксиданту мексидолу дозволяє знизити ефективну дозу вальпроату натрію на 33,3%, уникнути побічних токсичних ефектів, підвищити якість життя пацієнта та знизити вартість лікування.
ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ, ВИНОСНІ НА ЗАХИСТ:
Показано значущість гіпоталамусу як провідної (детермінантної) структури патологічної епілептичної системи при формуванні вторинно-генералізованих нападів.
Виявлено вибірковість дії вальпроату натрію та мексидолу на гіпоталамічні структури. Показано, що комбінація вальпроату з мексидолом значно розширює спектр його на структури мозку, зокрема і кіркові осередки.
Комбіноване застосування вальпроату натрію та мексидолу дозволяє знизити дозу антиконвульсанту на 33,3 % та посилити ефект; розширити спектр впливів препарату, насамперед шляхом нормалізації когерентних зв'язків, запобігти появі побічних ефектів антиконвульсанту, покращити якість життя пацієнта.