Вплив антагоністів допамінових рецепторів на рухову функцію шлунково-кишкового тракту #09
Вивчення механізмів впливу допаміну на рухову функцію травного тракту дозволили впровадити в практику один із найефективніших класів гастроентерологічних препаратів – селективні антагоністи D2-рецепторів, найбільш вивченими та ефективними.
Study of mechanisms of influence of dopamine on motor function of digestive tract made it possible to put into practice one of the most effective classes of gastro enterological preparations - selective antagonists of D2-receptors, most studied and effective is domperidon.
Допамін є нейротрансмітером з групи катехоламінів, що регулює різні функції центральної та периферичної нервових систем, включаючи поведінку, синтез та вивільнення гормонів та нейротрансмітерів, а також кров'яний тиск та внутрішньоклітинний транспорт іонів [1]. Роль допамінергічної іннервації в регуляції діяльності шлунково-кишкового тракту (ЖКТ) порівняно з такою в нервовій системі вивчена менше. Як і раніше, існують протиріччя у поглядах на джерело допаміну (нейрональний або ненейрональний) у ШКТ [2–4]. Проте антидопамінергічні препарати, зокрема домперидон, багато років надзвичайно ефективно використовуються для корекції таких порушень рухової функції верхніх відділів травної системи, як функціональна диспепсія (ФД), порушення спорожнення шлунка різного генезу, нудота та блювання. Вивчення впливу допаміну на різні функції мозку спричинили появу гіпотези про існування кількох підтипів рецепторів допаміну. Ранні дослідження дозволили виявити два класи рецепторів: D1 та D2. Подальшу гетерогенність рецепторів було вивчено з використаннямметоду клонування, який показав існування принаймні п'яти підтипів рецепторів допаміну (D1-D5) [5, 6]. Цей огляд присвячений ролі дофамінергічної системи у регуляції діяльності ШКТ та зосереджений на D2-підтипі рецепторів допаміну. Зокрема, обговорюються клінічні прояви блокади D2-рецепторів таким ефективним прокінетичним препаратом, як домперидон, у тому числі в шлунково-кишковому тракті (прокінетичний терапевтичний ефект) та центральній нервовій системі (протиблювотний ефект).
Численні гістохімічні та імуногістохімічні дослідження будови стінки кишкової трубки ссавців продемонстрували наявність кількох популяцій нейронів, що містять аміни, які можуть брати участь у регуляції моторики ШКТ. Ці групи нейронів включають, у тому числі, і норадренергічні нейрони, що мають походження з екстраорганної симпатичної нервової системи. Вони містять допамін, який постає як проміжний продукт метаболізму в процесі формування норадреналіну [3]. У той же час значна кількість допаміну в організмі не перетворюється на інші катехоламіни, що передбачає існування периферичної дофамінергічної системи, незалежної від симпатичної норадренергічної системи [7]. Тканина тіла шлунка морських свинок спонтанно продукує допамін у кількості, що можна порівняти з таким у центральних дофамінергічних нейронах. Вивільнення допаміну збільшується при трансмуральній електричній стимуляції через механізм, чутливий до тетродотоксин (блокатор нейрональних Na + -каналів), і залежить від концентрації позаклітинного Ca 2+ , що передбачає нейрональний механізм вивільнення [8]. І в організмі людини, у тканинах ШКТ, селезінки та підшлункової залози синтезується значна кількість допаміну [4]. Зіставленнякількості допаміну та його метаболітів, що синтезується у внутрішніх органах з об'ємом, що видаляється нирками, вказує на те, що до 46% допаміну, сформованого в організмі, не метаболізується до норадреналіну. Джерело цієї значної кількості допаміну частково представлено ненейрональними клітинами дофамінергічної паракринної системи в слизовій оболонці ШКТ [4].
Як сам допамін, так і агоністи допамінових рецепторів можуть надавати і гальмуючий, і стимулюючий вплив на рухову функцію травного тракту (рис.). Гальмівна дія полягає у розслабленні м'язового шару стінки та пригніченні перистальтики травної трубки, які спостерігаються від стравоходу до товстої кишки [2]. Відомі переконливі роботи, що демонструють здатність допаміну призводити до розслаблення стінки шлунка в експериментах живих собак [9]. Набагато рідше, порівняно з гальмуючим, може спостерігатися і стимулююча дія допаміну [2].
До теперішнього часу вивчені гени, що кодують п'ять підтипів допамінергічних рецепторів. Ці п'ять рецепторів допаміну належать до надродини G-білок-пов'язаних рецепторів і структурно характеризуються наявністю семи трансмембранних доменів, які пов'язують допамін. З цих п'яти підтипів D1- та D5-рецептори об'єднані в підродину D1-подібних рецепторів, тому що мають до 80% гомологічних амінокислотних послідовностей у трансмембранних доменах. Аналогічно рецептори D2, D3 та D4, що також демонструють значну подобу, класифікуються як члени підродини D2-подібних рецепторів. Ці дві підродини відрізняються тим, що активація D1-подібних рецепторів стимулює вироблення аденілатциклази, тоді як активація D2-подібних рецепторів перешкоджає такій [10]. D1-рецептори розташовані в основномуна постсинаптичній мембрані ефекторних клітин, тоді як D2-рецептори розташовані і пост-, і пресинаптично. В останньому випадку вони негативно модулюють вплив на вивільнення ацетилхоліну з внутрішніх холінергічних нервових терміналей [11].
Переконливим доказом того, що допамін відіграє істотну роль у регуляції моторики шлунково-кишкового тракту, є той факт, що антагоністи рецепторів допаміну активно стимулюють рухову функцію шлунково-кишкового тракту починаючи від стравоходу і закінчуючи товстою кишкою. Домперидон, селективний антагоніст D2-рецепторів, зокрема, суттєво покращує антродуоденальну координацію [12]. Також було встановлено, що препарат блокує гальмуючий ефект допаміну на моторику шлунка [13] і посилює скорочувальну активність товстої кишки у здорових добровольців [14].
На тваринних моделях стимуляція D2-допамінових рецепторів (за допомогою апоморфіну або безпосередньо допаміну) на рівні тригерної зони широко використовується для вивчення блювоти та пов'язаних з нею змін рухової активності ШКТ [15-17]. Блювота (тобто насильницьке вигнання шлунково-кишкового вмісту через рот) є високоорганізованим процесом, координованим центром блювання, який отримує імпульси від кількох периферичних та центральних рецепторних полів. Цей процес включає наступні події. Розслаблення шлунка починається за кілька хвилин до появи гігантського ретроградного скорочення (ГРС) тонкої кишки [17] і досягає максимуму на момент досягнення ГРС антруму. ГРС з'являється в середній частині тонкої кишки і рухається до антруму зі швидкістю 5-10 см/сек. Його появі передує гальмування перистальтики тонкої кишки та зникнення повільних хвиль [16, 18]. Після проходження ГРС слідують фази підвищення тазниження тонусу кишки. Дані зміни моторики завжди супроводжують блювоту, але можуть спостерігатися незалежно від неї [16, 18]. Блокада ретроградної рухової активності, яка супроводжує нудоту та блювання, може робити внесок у загальну прокінетичну дію антидопамінергічних препаратів.
Припущення про те, що блокада допамінових рецепторів може призвести до прокінетичної дії, має обґрунтування в тих спостереженнях, які свідчать про дуже широке поширення допаміну в стінці травної трубки, де він виявляє чітку дію на моторику: зменшує тонус нижнього стравохідного сфінктера, знижує тонуси стінки , зменшує внутрішньошлунковий тиск та пригнічує гастродуоденальну координацію [19]. Тому блокада даних інгібуючих D2-допамінових рецепторів селективними антагоністами має прокінетичний ефект. Крім того, у домперидону можна припустити і наявність ще одного механізму, що пояснює його прокінетичну дію. Ряд робіт продемонстрував інгібуючий ефект допаміну на стимульоване скорочення гладком'язових клітин шлунка морських свинок, зумовлений активацією альфа-2-адренорецепторів [20]. Згодом було встановлено, що допамін пригнічує вивільнення ацетилхоліну в шлунку морських свинок шляхом активації пресинаптичних D2-рецепторів і цей ефект знижується при застосуванні домперидону, який, у свою чергу, чітко стимулює скорочення стінки шлунка [21]. Таким чином, щонайменше на тваринних моделях було показано наявність холінергічного механізму прокінетичної дії домперидону.
Домперидон як антидопамінергічний препарат, що має прокінетичну дію, в клінічній практиці знайшов застосування в лікуванні диспепсичних розладів та нудоти тапоказаний при лікуванні пацієнтів з ФД, гастропарезом різного генезу, включаючи діабетичний, а також для запобігання та усунення нудоти та блювання.
Було проведено численні клінічні дослідження, які продемонстрували ефективність домперидону при лікуванні цих станів [22, 23]. Докладний аналіз цих досліджень лежить за рамками даної роботи, проте серед них слід згадати роботу Sturm, що довела велику ефективність домперидону в порівнянні з метоклопрамідом в лікуванні гастропарезу [24], а також метааналіз, який провели V. Van Zanten et al ., що продемонстрував ефективність домперидону в лікуванні ФД і встановив його семикратну перевагу над плацебо - відношення шансів (ЗШ) 7,0 (95% ДІ, 3,6-16) [25]. Це, безперечно, робить Мотиліум® (оригінальний домперидон) препаратом вибору в лікуванні хворих на ФД.
Мотиліум® (оригінальний домперидон) погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр, що, з одного боку, підкреслює його безпеку, з іншого боку, робить препаратом вибору для запобігання та усунення нудоти, у тому числі індукованої застосуванням L-DOPA у хворих на хворобу Паркінсона [26 ], при проведенні хіміотерапії, після хірургічних втручань, при мігрені. Екстрапірамідні розлади при застосуванні домперидону трапляються рідко, на відміну від інших препаратів цієї групи, зокрема метоклопраміду [27–29].
Таким чином, вивчення механізмів впливу допаміну на рухову функцію травного тракту, особливостей функціонування рецепторів допаміну дозволили впровадити в практику один із найефективніших класів гастроентерологічних препаратів – селективні антагоністи D2-рецепторів. Найбільш вивченим у численних дослідженнях, які довели свою ефективність у клінічнійПрактиці представником цього класу є Мотіліум® (оригінальний домперидон).
Література
А. С. Трухманов, доктор медичних наук, професор
ГБОУ ВПО Перший МДМУ ім. І. М. Сєченова Мінздоровсоцрозвитку України, Москва