Загальна характеристика реакційної здатності піролів, тіофенів та - фуранів
Головна / — Далі Розділи / Загальна характеристика реакційної здатності піролів, тіофенів та фуранів
12. Загальна характеристика реакційної здатності піролів, тіофенів та фуранів
У цьому розділі розглянуто загальні принципи реакційної здатності п'ятичленних гетероциклічних сполук - піролів, тіофенів та фуранів, а також наведено порівняльний аналіз реакційної здатності представників цього класу гетероциклічних сполук.
Основу хімії піролу, тіофену та фурану визначає здатність цих сполук з легкістю вступати в реакції електрофільного заміщення, переважно за α-положенням. Електрофільне заміщення за β-положенням протікає менш легко і зазвичай, якщо α-положення зайняті заступниками. На початковому етапі вивчення хімії гетероциклічних сполук слід особливо звернути увагу на суттєву відмінність у реакційній здатності п'яти- та шестичленних гетероциклічних сполук: перші реагують з електрофілами легше, ніж бензол, тоді як останні набагато складніші.
Регіоселективність у реакціях п'ятичленних гетероциклічних сполук з електрофілами, а також висока реакційна здатність гетероциклічних сполук цього класу в таких реакціях може бути пояснена при розгляді інтермедіатів Віланду (родинних перехідних станів, що ведуть до їх утворення). Приєднання електрофільної частинки як за α-, так і за β-положенням призводить до утворення стабілізованих катіонів (показано на схемі для піролу).
Делокалізація позитивного заряду за участю електронів гетероатома більшою мірою проявляється в інтермедіатах, що утворюються при атаці електрофіла за α-положенням, що наочнодемонструється великою кількістю низькоенергетичних резонансних форм. Слід також зазначити, що в інтермедіатах, що утворюються при атаці електрофіла за β-положенням, резонансна стабілізація за участю подвійного зв'язку вуглець - вуглець неможлива.
При порівнянні реакцій з електрофілами піролу та аніліну легко виявити подібність їх реакційних здібностей
П'ятичленові гетероциклічні сполуки не реагують з електрофілами за гетероатомом. Для початківця вивчати хімію гетероциклічних сполук цей факт може бути дивним. Дійсно, як можна було б очікувати, неподілена електронна пара атома азоту в піролі повинна легко взаємодіяти з електрофілами, як це відбувається у випадку піролідину, повністю насиченого аналога піролу. Відмінність полягає в тому, що приєднання електрофільної частинки по атому азоту піролу призводить до суттєвої втрати в резонансній стабілізації - молекула перетворюється при такій взаємодії на циклічний бутадієн з приєднаним атомом азоту і до того ж з позитивним локалізованим зарядом.
З урахуванням цього аналогія з аніліном втрачає будь-який сенс, і справді аніліни легко реагують із простими електрофілами (наприклад, протоном) по атому азоту. Істотна відмінність полягає в тому, що хоча при взаємодії електрофіла з атомом азоту аніліну і відбувається деяка втрата в стабілізації, пов'язаної з перекриттям неподіленої електронної пари азоту з бензоїдною π-електронною системою, сама бензоїдна π-система залишається незмінною.
З п'ятичленних гетероциклічних сполук (піррол, фуран, тіофен) пірол найбільш схильний до реакцій з електрофілами, що пов'язано з більшою електронодонорною здатністю нейтрального тривалентного атома азоту, а також з більшою стабільністюпозитивно зарядженого чотиривалентного атома азоту Цей факт знаходить просте підтвердження у порівнянні відносної основності насичених амінів, сульфідів та ефірів. Ряд основності чудово ілюструє відносну реакційну здатність піролу, фурану і тіофену по відношенню до атаки електрофіла по атому вуглецю і здатність відповідного гетероатома стабілізувати інтермедіати, що утворюються при цьому, за рахунок електронодонорної здатності.
Кількісно велику реакційну здатність піролу в порівнянні з реакційними здібностями фурану та тіофену можна проілюструвати великою швидкістю реакції піролу з катіоном фенілдіазонію та азотистою кислотою; ні фуран, ні тіофен у реакції з цими електрофілами не вступають. Важливо також відзначити, що N,N-диметиланілін теж легко реагує з цими електрофільними реагентами, а анізол не реагує.
Заступники, що вже є в п'ятичленному гетероциклічному кільці, так само, як і у випадку заміщених бензолів, мають певну орієнтуючу дію. Наприклад, алкільні групи сприяють атаці електрофіла по орто-і пара-положенням, нітрогрупа - за мета-положенням, хоча, строго кажучи, ці терміни не можуть бути застосовані у разі п'ятичленних гетероциклічних сполук. Схильність до переважного заміщення за α-положенням домінує над напрямним впливом заступників у багатьох випадках, а продукти реакції заміщення, освіта яких зумовлена таким впливом, зазвичай є мінорними порівняно з продуктами заміщення за вільним α-положенням. Напрямний вплив заступників найменше проявляється у разі фурану.
Істотна відмінність реакцій фурану з електрофільними реагентами полягає в тому, що при цьому іноді утворюються продукти 2,5 приєднання. Освіта такихпродуктів ініціюється початковою електрофільною атакою по α-положенню, що призводить до звичайного інтермедіату Віланду, який надалі за наявності реакційноздатного нуклеофіла не втрачає протон, а перетворюється на продукт 2,5-приєднання. Зазвичай підбором певних умов проведення реакції можна досягти утворення «нормального» продукту α-заміщення.
Ця особливість реакцій фурану з електрофілами пов'язана з низькою енергією резонансної стабілізації для фурану, що визначає меншу схильність інтермедіату, що утворюється в результаті початкового приєднання електрофільної частинки до фурану, відновлювати ароматичну систему фурану внаслідок втрати протона.
Знижений ароматичний характер фурану проявляється також у більшій порівняно з іншими п'ятичленними гетероциклічними сполуками, такими як пірол і тіофен, схильності фурану вступати в реакції Дільса-Альдера як дієна. Піррол і тіофен також можуть брати участь як дієни в реакції Дільса-Альдера, однак для успішного проведення таких реакцій потрібно або підвищений тиск, або необхідно "зменшити" ароматичний характер циклу введенням електроноакцепторної групи до атома азоту піролу.
На противагу електронодефіцитним шестичленним гетероциклічним сполукам, подібним до піридину і діазинів, для п'ятичленних гетероциклічних сполук не характерні реакції нуклеофільного заміщення, за винятком тих випадків (особливо характерних для похідних фурану і тіофену), коли атом галогену розташований в орто нітрогрупи. Для синтезу різних похідних п'ятичленних гетероциклічних сполук цієї групи широко використовуються різні реакції поєднання, що каталізуються паладієм(0), як продемонстрованонижче (див. Розд. 2.7., Де детально обговорені такі процеси).
Надзвичайно важливе значення для синтезу різних похідних піролу, тіофену та фурану мають реакції депротонування. Фуран і тіофен депротонуються такими сильними основами, як н-бутиллітій і діізопропіламід літію, і при цьому утворюється α-аніон, оскільки атом водню в цьому положенні має рухливість внаслідок індуктивного електроноакцепторного впливу гетероатома. Отриманий таким чином аніон здатний реагувати з найрізноманітнішими електрофілами з утворенням α-заміщених фуранів та тіофенів.
Ця методологія суттєво розширює можливість використання процесів електрофільного заміщення у синтезі різних похідних фуранів та тіофенів, оскільки дозволяє отримувати виключно α-заміщені сполуки, а також використовувати навіть слабкі електрофільні реагенти. Використання металованих N-заміщених піролів також забезпечує цінний синтетичний підхід до різних α-заміщених піролів. За відсутності заступника при атомі азоту депротонування піролу призводить до пірил-аніону, який має нуклеофільні властивості, і при його взаємодії з електрофільними реагентами утворюються похідні індолу, заміщені по атому азоту.
Можливість взаємодії електронодонорного гетероатома з позитивним зарядом, локалізованим у бічному ланцюгу, особливо в α-положенні циклу, забезпечує ряд ефектів, найбільш важливий з яких полягає у збільшенні реакційної здатності групи, що йде в бічному ланцюгу.
Подібний вплив гетероатома позначається на карбонільних групах в α-положеннях; Наведені резонансні структури пояснюють певною мірою меншу активність карбонільних груп у таких сполуках.
П'ятичленігетероциклічні сполуки набагато менш стабільні в окисних умовах, ніж бензоїдні сполуки, за винятком тіофенів; взагалі тіофени за своїми властивостями найбільш близькі до карбоароматичних сполук. Гідрування тіофенів, особливо з використанням нікелевих каталізаторів, призводить до відновлення та видалення гетероатома. Для піролів і фуранів відомі деякі контрольовані процеси відновлення, що призводять до утворення дигідропохідних.
Методи синтезу п'ятичленних гетероциклічних сполук інтенсивно розроблялися, що призвело до створення великого різноманіття, у тому числі тонких, синтетичних підходів. Кожен із представників аналізованого класу гетероциклічних сполук може бути отриманий з 1,4-дикарбонільних сполук в результаті каталізованої кислотою циклодегідратації (у випадку фурану), або взаємодії з аміаком, первинними амінами або джерелом сірки (у разі піролу і тіофену відповідно).
В якості ілюстрації різноманіття методів синтезу п'ятичленних гетероциклічних сполук наведемо три наведені нижче процеси: приєднання ізонітрилу до α,β-ненасиченої нітросполуки з наступним елімінування азотистої кислоти; використання реакції ефірів тіогліколевої кислоти з 1,3-дикарбонільними сполуками для отримання ефірів тіофен-2-карбонових кислот; перетворення ізоксазолу на фуран в результаті реакції циклоприєднання з наступною циклореверсією.
12. Загальна характеристика реакційної здатності піролів, тіофенів та фуранів