Засоби, що впливають на раас
В даний час концепція РААС представлена у такому вигляді.
Під впливом реніну нирок, що утворюється при зниженні артеріального тиску (АТ) та гіпоксії, ангіотензиноген – поліпептид, що не має пресорної активності, гідролізується, утворюючи також неактивний декапептид – ангіотензин (АТ) I, який надалі під дією ангіотензинперетворює в АТ II – октапептид, що є високоактивною сполукою, що реалізує свої ефекти через специфічні АТ-рецептори. При цьому спостерігається сильна судинозвужувальна дія, швидке підвищення артеріального тиску, підвищується загальний периферичний судинний опір (ОПСС). Крім того, АТ II стимулює секрецію альдостерону, а у великих концентраціях збільшує секрецію антидіуретичного гормону, що викликає підвищення реабсорбції натрію та води та симпатичну активацію. Усі ці ефекти також сприяють розвитку гіпертензії.
Надалі АТ II за допомогою різних амінопептидаз метаболізується з утворенням активних метаболітів, які також беруть участь, хоча й меншою мірою, у різних фізіологічних процесах.
Крім компонентів РААС, що циркулюють у системному кровотоку, є тканинні, які забезпечують довгострокові ефекти на судинний тонус, викликають зміни у внутрішніх органах-мішенях, такі як гіпертрофія міокарда, гломерулосклероз, проліферативні зміни судинної стінки, стимулюють розвиток атеросклерозу та активують.
Крім класичного шляху перетворення АТ I на АТ II за допомогою АПФ, існує дублююча система за участю різних протеаз, основними в якій є хімази. Якщо у системному кровотоку переважає шлях метаболізму АТ з участю АПФ, то тканинах переважає химазный шлях. Тому ефекти РААС,що призводять до розвитку патологічних процесів (наприклад, у міокарді), не можуть бути повністю нівельовані лише при застосуванні ІАПФ. Цим також може пояснюватись феномен «вислизання» ефекту при їх тривалому застосуванні.
Негативні ефекти АТ II в основному реалізуються за допомогою його на АТ1-рецептори. Насамперед це – вазоконстрикція, як «пряма», так і за рахунок стимуляції утворення інших вазоактивних речовин (вазопресину, ендотеліну, катехоламінів), подальша стимуляція утворення реніну за рахунок спазму ниркових артеріол, ремоделювання серця та судин внаслідок проліферації гладком'язових клітин судин, гіпер міокарда та ін. Ці ефекти лежать у патогенезі таких хвороб, як АГ, СН, судинні ураження головного мозку, нефроартеріолосклероз та ін.
В даний час для ефективної протидії негативним впливам РААС використовуються три групи препаратів: ІАПФ, блокатори рецепторів до АТ II та альдостеронові антагоністи, перший з яких – спіронолактон – внаслідок своєї дії «нагорі» патологічного процесу та низької терапевтичної активності не знайшов широкого застосування при лікуванні АГ та СН.
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту(іАПФ)
Інгібітори АПФ- група препаратів, що застосовуються для зниження АТ.
Діючи через блокаду утворення ангіотензину II (АІІ), іАПФ впливають на систему регуляції артеріального тиску (АТ) і в кінцевому підсумку призводять до зменшення негативних моментів, пов'язаних з активацією рецепторів АІІ 1-го підтипу: вони усувають патологічну вазоконстрикцію, пригнічують клітинний ріст проліферацію міокарда та гладком'язових клітин судин, послаблюють симпатичну активацію, зменшують затримку натрію та води.
Крімвпливу на пресорні системи регуляції АТ, іАПФ діють і на депресорні системи, підвищуючи їх активність за рахунок уповільнення деградації вазодепресорних пептидів - брадикініну і простагландину Е2, які викликають релаксацію гладких м'язів судин і сприяють продукуванню вазодилателіруючих простаноїд.
В даний час у клінічну практику впроваджено іАПФ 3-го покоління. Препарати із групи іАПФ відрізняються між собою:
за хімічною структурою(наявність або відсутність сульфгідрильної групи);
фармакокінетичні властивості(наявність активного метаболіту, особливість елімінації з організму, тривалість дії, тканинна специфічність).
Залежно від наявності в молекулі іАПФ структури, що взаємодіє з активним центром АПФ, розрізняють:
містять сульфгідрильну групу (каптоприл);
містять карбоксильну групу (еналаприл, лізиноприл, раміприл, периндоприл);
містять фосфінільну/фосфорильну групу (фозиноприл).
Наявність сульфгідрильної групи в хімічній формулі АПФ може визначати ступінь зв'язування його з активним центром АПФ. У той же час саме з сульфгідрильною групою пов'язують розвиток деяких небажаних побічних ефектів, таких як порушення смаку, висипання на шкірі. Ця ж сульфгідрильна група внаслідок легкого окислення може бути відповідальною за більш коротку тривалість дії препарату.
Залежно від особливостей метаболізму та шляхів елімінації, іАПФ поділяються на три класи (Opie L., 1992):
Клас I–ліпофільні ліки, неактивні метаболіти яких мають печінковий шлях виведення (каптоприл).
Клас II–ліпофільні проліки:
Підклас ІІА – препарати, активні метаболіти яких виводяться переважно через нирки (квінаприл, еналаприл, периндоприл та ін.).
Підклас IIВ – препарати, активні метаболіти яких мають печінковий та нирковий шляхи елімінації (фозиноприл, раміприл, трандолаприл).
Клас III–гідрофільні ліки, що не метаболізуються в організмі і виводяться нирками в незміненому вигляді (лізиноприл).
Більшість іАПФ (виключення – каптоприл та лізиноприл) є проліками, біотрансформація яких у активні метаболіти відбувається головним чином у печінці, щонайменше – у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та позасудинних тканинах. У зв'язку з цим у хворих з печінковою недостатністю утворення активних форм іАПФ з проліків може суттєво знижуватися. Інгібітори АПФ у вигляді проліків відрізняються від неестерифікованих препаратів дещо більш відстроченим початком дії та збільшенням тривалості ефекту.
За тривалістю клінічногоефекту іАПФ поділяються на препарати:
короткої дії, яку необхідно призначати 2–3 рази на добу (каптоприл);
середньої тривалості дії, яку необхідно приймати 2 рази на добу (еналаприл, спіраприл);
тривалої дії, яку в більшості випадків можна приймати 1 раз на добу (квінаприл, лізиноприл, периндоприл, раміприл, фозиноприл та ін.).
Гемодинамічні ефекти іАПФпов'язані з впливом на судинний тонус і полягають у периферичній вазодилатації (зниження перед- та постнавантаження на міокард), зниженні загального периферичного опору судин та системного АТ, поліпшенні регіонарного кровотоку. З ослабленням впливу АІІ на системну та внутрішньониркову гемодинаміку пов'язані короткочасніефекти іАПФ.
Довгострокові ефекти зумовлені ослабленням стимулюючих ефектів АІІ на ріст, проліферацію клітин у судинах, клубочках, канальцях та інтерстиціальній тканині нирок при одночасному посиленні антипроліферативних ефектів.
Важливою властивістю іАПФ є їх здатність надаватиорганопротекторні ефекти, обумовлені усуненням трофічної дії АІІ та зниженням симпатичного впливу на органи-мішені, а саме:
кардіопротекторна дія: регресія міокарда лівого шлуночка, уповільнення процесів ремоделювання серця, антиішемічну та антиаритмічну дію;
ангіопротекторна дія: посилення ендотелійзалежної вазодилатації, гальмування проліферації гладкої мускулатури артерій, цитопротекторна дія, антитромбоцитарний ефект;
нефропротекторна дія: збільшення натрійурезу та зменшення калійурезу, зниження внутрішньоклубочкового тиску, гальмування проліферації та гіпертрофії мезангіальних клітин, епітеліальних клітин ниркових канальців та фібробластів. Інгібітори АПФ перевершують інші антигіпертензивні засоби за нефропротекторною активністю, яка принаймні частково не залежить від їхнього антигіпертензивного ефекту.
Перевагою іАПФ перед деякими іншими класами антигіпертензивних лікарських засобів є їх метаболічні ефекти, що полягають у покращенні метаболізму глюкози, підвищенні чутливості периферичних тканин до інсуліну, антиатерогенних та протизапальних властивостях.
В даний час накопичені дані про результати численних контрольованих досліджень, що підтверджують ефективність, безпеку та можливість сприятливих захисних ефектів довгострокової терапії та АПФ у хворих із серцево-судинними захворюваннями щодоорганів-мішеней.
Інгібітори АПФ характеризуються добрим спектром переносимості. При їх прийомі можуть виникати специфічні (сухий кашель, «гіпотонія першої дози», порушення функції нирок, гіперкаліємія та ангіоневротичний набряк) та неспецифічні (порушення смаку, лейкопенія, висипання на шкірі та диспепсія) побічні ефекти.
З боку ССС - артеріальна гіпотензія аж до колапсу (частіше після прийому першої дози), тахікардія на фоні зниження артеріального тиску (особливо у хворих з гіпонатріємією або діуретики).
Залучення нирок - поява або посилення порушень функцій нирок (особливо при одночасному прийомі діуретиків), найчастіше протеїнурія.
З боку органів дихання (виникають рідко) - сухий кашель, бронхіт, ядуха, синусит, риніт, бронхоспазм. Поява сухого кашлю пов'язане із накопиченням брадикініну. У цьому випадку показано призначення рецепторів антагоністів до ангіотензину II.
Залучення печінки, підшлункової залози, ШКТ – нудота, біль в епігастральній ділянці, блювання, діарея, запори, дисфагія, втрата апетиту (рідко); при застосуванні препаратів, що метаболізуються в печінці – підвищення вмісту в крові ферментів печінки, білірубіну, а також гепатит, холестатична жовтяниця, печінкова недостатність.
Дерматологічні побічні ефекти – висипання, фотосенсибілізація.
Залучення нервової системи – тривожність, депресія, порушення сну, зниження слуху, порушення зору, невралгії, невропатії, парестезії, тремор, запаморочення.
Алергічні реакції - кропив'янка, свербіж шкіри, ангіоневротичний набряк.
Залучення електролітного обміну – гіперкаліємія.
Залучення системи крові (дуже рідко) - лейкопенія, агранулоцитоз (особливо небезпечний у хворих з аутоімунними захворюваннями), анемія.
ІнгібіториАПФ можуть бути призначені хворим на АГ як монотерапію як перші ліки. Однак віддавати перевагу іАПФ слід при поєднанні АГ з клінічними проявами недостатності кровообігу та дисфункцією лівого шлуночка після перенесеного інфаркту міокарда, за наявності діабетичної нефропатії. Сприятливі кардіо- та нефропротективні ефекти інгібіторів АПФ дозволяють зробити вибір на користь цього класу за наявності у хворих на ГЛШ та протеїнурію.
Підвищена чутливість до препарату.
Вагітність та лактація.
Ангіоневротичний набряк в анамнезі будь-який інгібітор АПФ.
Двосторонній стеноз ниркових артерій чи стеноз ниркової артерії єдиної нирки.
Тяжка ХНН (сироватковий креатинін вище 300 ммоль/л) або виражена гіперкаліємія (вище 5,5 ммоль/л).
ГКМП з обструкцією вихідного тракту ЛШ, гемодинамічно значущий стеноз аортального або мітрального клапанів, субаортальний стеноз, констриктивний перикардит.
Лейкопенія (число нейтрофілів менше 1000 в 1 мм3), тяжка анемія (гемоглобін менше 70 г/л).