АМІНОКИСЛОТИ - ПЕПТИДИ - ЛІКИ
Доктор медичних наук В. ПРОЗОРІВСЬКИЙ (Санкт-Петербург).
З'їзд був організований зусиллями багатьох установ України. До оргкомітету увійшли провідні фармакологи академіки РАМН: Д. А. Харкевич (голова), Ю. Д. Ігнатов, С. Б. Середенін, член-кореспондент РАМН Н. С. Сапронов, професор П. Д. Шабанов. Заслухано 140 доповідей (із заявлених 750) на симпозіумах з нейрофармакології, фармакології серцево-судинних захворювань, болезаспокійливих та наркозних засобів. Велику цікавість викликала інформація про препарати для лікування хвороб крові, засоби для зміни імунітету. Виступи були присвячені і фармакогенетиці, проблемам антиоксидантів та антигіпоксантів, антинаркотичних засобів, ендокринних лікарських засобів, спортивної фармакології. Не залишилися поза увагою питання доклінічних та клінічних випробувань нових лікарських препаратів. Вісім вітчизняних фармацевтичних фірм презентували виставкові стенди. Практично було охоплено всі основні розділи сучасної фармакології, у разі, найактуальніші.
Цікавого було багато, але я розповім про ближчу мені нейрофармакологію і в основному про ті доповіді, які продемонстрували її перехід на наступний етап пошуку та створення принципово нових препаратів. Назва цього етапу я запропонував би таке: амінокислоти — їх залишки (пептиди) — ліки. Оскільки тут все нове і все важливо, то доведеться зробити невеликий відступ.
Наприкінці ХІХ століття спробували застосувати з лікувальною метою екстракти з ендокринних залоз. Французький фізіолог Ш. Браун-Секар, який використовував екстракт сім'яників з метою омолодження, не досяг успіху. Потім виготовляли екстракти з інших залоз, ефект та успіх був, але. цівитяжки витіснили високоочищені гормони чи їх синтезовані аналоги.
Надалі увагу вчених привернув мозок як справжнє джерело гормонів. Десятки їх синтезуються в спеціальних секреторних клітинах мозку і сприяють синтезу не меншої кількості гормонів у мозковому придатку - гіпофізі. Клітини гіпофіза у свою чергу виділяють гормони, що активують ендокринні залози по всьому тілу (див. рис. 1). В останні роки показано, що такі каскади можливі всередині мозку. Ферменти розщеплюють білково-пептидні гормони до фрагментів їх молекул, які мають специфічну функцію не гірше, ніж цілий гормон, тобто фактично стають новими гормонами. Наприклад, гормон росту містить не лише фрагмент, що визначає ростовий ефект, а й фрагмент, що має ліполітичну (ліполіз - розщеплення жирів) активністю. Фрагменти адренокортикотропного гормону впливають на згадку. Психотропна функція має багато кінцевих олігопептидів різних поліпептидних гормонів. Стало очевидним, що діяльність мозку в цілому контролюється складними композиціями безлічі пептидів, що надають на нервові клітини гормоноподібний вплив, регулюючи вироблення, активність, трансформацію та закріплення нових емоцій та поведінкових реакцій. А якщо всі ці пептиди екстрагувати?
Спочатку в Угорщині (1946) був отриманий церебролізин - гідролізат речовини мозку телят. Він використовується і понині в медичній практиці, але з сумнівним успіхом. Наука пішла далі. На з'їзді було представлено новий препарат – кортексин, розроблений у Військово-медичній академії під керівництвом академіка РАМН Ф. І. Комарова. Він являє собою збалансований за амінокислотним, пептидним, мінеральним і вітамінним складом екстракт з кори головного мозку телят і свиней. Препаратбагатофункціональний: він є нейропротектором при ушкодженнях мозку (травмах, крововиливах та інфарктах), стимулятором репаративних процесів та нормалізатором порушень функцій мозку після стресових впливів та при хронічних патологіях мозкового кровообігу.
Інший шлях у використанні властивостей мозку пов'язаний з виділенням з нього амінокислот, які не тільки є передавачами нервових імпульсів, подібно до адреналіну, але і регулюють його активність. Першою була виділена гамма-аминомасляная кислота — ГАМК (Е. Робертс, 1950 рік) (див. рис. 2). Встановлено, що вона забезпечує передачу (медіацію) гальмівних імпульсів з одного нейрона на інший приблизно 30-50% нервових контактів у мозку, а також є обов'язковим учасником багатьох обмінних процесів. Слідом за цим було встановлення медіаторної ролі в мозку гальмівної амінокислоти гліцину і збуджуючих глутамінової та аспарагінової кислот. Відкриття дозволили створити багато цікавих препаратів (див. «Наука життя і життя № 10, 1998 р.).
В останні роки НДІ фармакології РАМН продовжує цю серію робіт (доповіді на з'їзді Т. А. Вороніної та ін.). В результаті став можливий спрямований вплив на реакцію ГАМК-рецептора з мембраною та створення нового засобу афобазолу. Препарат активно пригнічує патологічну тривогу, яка, на відміну від нормальної тривоги, не пов'язана з реальною загрозливою ситуацією, але виникає через дрібниці і триває тижнями. Препарат менш активний у разі депресії. Афобазол може використовуватися також для усунення дратівливості, безсоння, при зниженні пам'яті та концентрації уваги, порушеннях роботи серця та кишечника, пов'язаних із нападами тривоги та страху. Крім антитривожного і антиастенічного має виражену психостимулюючу дію. Притривалому прийомі не розвивається ні залежність, ні звикання. На відміну від бензодіазепінів, антидепресантів та малих нейролептиків (сонапакс, сульпірид та ін), афобазол не має побічних ефектів. Це безперечне досягнення вітчизняної фармакології.
У 1963 році в Бельгії отримано з'єднання, що є ГАМК, згорнуту в кільце. Воно покращувало вищі інтелектуальні функції мозку: пам'ять, мислення, загальну активність. Оскільки латиною мислення і розум — «noos», а спорідненість до чогось — «tropos», ліки отримали назву ноотропіл. А всі попередні і наступні ліки з подібними до нього властивостями стали називатися ноотропними. В Україні препарат випускається як пірацетам. Однак пірацетам недостатньо ефективний. До того ж з'ясувалося, що ноотропна дія пов'язана не тільки з ГАМК, а й з пептидами, що містять амінокислоту пролін.
Відповідно до традиції Інституту фармакології РАМН, закладеної видатним фармакологом академіком В. В. Закусовим, його учні та послідовники продовжили вивчення психотропних властивостей амінокислотних медіаторів і фрагментів білків і поліпептидів мозку. Вишукуються шляхи їх отримання та створюються нові лікарські засоби. В інституті отримали сполуку активнішу, ніж пірацетам, з урахуванням того, що здвоєні амінокислоти — дипептиди — всмоктуються в кишечнику і проникають у мозок. Після кропіткої роботи вчені синтезували дипептид, що включає не тільки пролін, але й відому гальмівну амінокислоту гліцин. У результаті був отриманий препарат ноопепт, який, згідно з клінічними випробуваннями, виявляє виразний терапевтичний ефект при порушенні уваги, пам'яті, інтелектуальної діяльності, уповільнює її виснажування. Він попереджає апатичність, тривогу, дратівливість, нормалізує сон,настрій. Мало того, препарат ще й активує розумову та фізичну працездатність. Його діючі дози у 1000 разів менші, а токсичні у 2 рази більші, ніж у пірацетаму, і, на відміну від останнього, він полегшує вилучення слідів пам'яті, пригнічує «самовбивство» нервових клітин (апоптоз) та активує імунну систему.
Отримано й нові препарати — пептиди, зокрема селанк, який усуває почуття тривоги та депресії. До них треба додати і лікарський засіб дилепт – потенційний нетоксичний нейролептик.
Всі ці речовини об'єднані єдиним терміном - нейропептиди. Оскільки ді- і навіть трипептиди можуть всмоктуватися з кишечника без розщеплення і потрапляти в мозок, можна зрозуміти причину виникнення в психофармакології «пептидного буму». Поки що він проявляється переважно у пошуках, але є й успіхи, причому дуже суттєві.
Співробітники Інституту токсикології А. Н. Петров та С. П. Нечипоренко повідомили, що їх колектив створив та впровадив у практику охорони здоров'я нову сполуку карбоксим – реактиватор ферменту холінестерази. Багато фосфорорганічних речовин взаємодіють з одним з найважливіших ферментів організму - холінестеразою, блокують її, викликаючи параліч мускулатури і смерть. Карбоксим, маючи велику спорідненість з фосфорорганічними речовинами, відновлює активність ферменту і усуває параліч. Препарат був рекомендований лише для лікувального застосування.
Моїми дослідженнями показано, що карбоксим може захищати холінестеразу від цих отруйних речовин, не знижуючи її активності і тим самим запобігаючи отруєнню. Отже, карбоксим може бути використаний не тільки як лікувальний, а й як лікувально-профілактичний засіб. 1995 року в токійському метро сталася жахлива трагедія. Терористи застосували отруйну речовинузарин, що відноситься до фосфорорганічних сполук. Рятувальникам вдалося швидко евакуювати п'ять тисяч людей. Отруєння отримали 650 людей, із них 17 людей загинули. При отруєнні потрібна негайна медична допомога, тоді як тих, хто зазнав лише забруднення отруйною речовиною, достатньо обдати сильним струменем води. Але в екстремальній обстановці важко зрозуміти, хто дійсно отруєний, а хто забруднений, тому лікувально-профілактичні антидоти (протиотрути) треба давати всім.
Загалом підсумую, що всі учасники з'їзду були задоволені його організацією, почутим та побаченим, обміном ідеями.