Бактерій упіймали за регуляцією генів господарського кишечника
Зв'язування різних транскрипційних факторів із сайтами чутливих до впливу мікробіома генів
James M Davison et al / Genome Research, 2017
Бактерії, віруси та мікроскопічні гриби є скрізь, у тому числі, мабуть, є вони і у всіх тварин, починаючи від губок та закінчуючи людиною; разом вони називаються мікробіомом. Мікробіом регулює багато внутрішніх процесів господаря, навчає його імунну систему, і, по суті, разом вони є єдиним спільним організмом, оскільки мікробіом абсолютно необхідний для нормального функціонування господаря. Відомо, що мікробіом вміє впливати на роботу хазяйських генів, і, наприклад, у мишей, вирощених у стерильних умовах без кишкових бактерій та у звичайних мишей цілий набір генів експресується по-різному. Низка дослідницьких проектів зараз присвячена вивченню механізмів такого впливу.
Рівень транскрипції деяких генів, а також модифікації гістонів (що ведуть до зміни структури господарської ДНК, що, у свою чергу, теж впливає на експресію генів), можна значно змінювати, наприклад, за рахунок прийому антибіотиків. Однак невідомо точно, на що саме антибіотики тут впливають: чи справа в мікробіомі, який після смерті певних бактерій перестає впливати на господарські гени; чи то антибіотики взаємодіють безпосередньо з господарськими клітинами; нарешті, ефект може виникати через появу в організмі нових, стійких до антибіотиків бактерій, і, своєю чергою, їхнього впливу на господаря.
Давно передбачалося, що багато механізмів впливу мікробіома на господарські клітини регулюються їх ядерними рецепторами, оскільки на роботу багатьох впливають метаболічні або гормональні ліганди. У цій роботі вчені з'ясували, що ключову роль у цьомуПроцес, що стосується епітеліальних клітин кишечника, грає ядерний рецептор HNF4A, який є глобальним регулятором, що впливає на роботу понад дві тисячі відомих генів. Для того, щоб зрозуміти це, вчені перебрали низку кандидатних транскрипційних факторів, які могли б зв'язуватися з генами, на які впливає мікробіом, і зупинилися на тих, хто справді міг це робити.
Виявилося, що цей рецептор активує транскрипцію 295 з 598 генів, які взагалі реагують на присутність мікробіома. Подальший аналіз підтвердив, що їх регуляторні області дійсно містять області-«сайти» впізнавання цього білка, причому, мабуть, на їхнє зв'язування не особливо впливає загальна структура навколишнього хроматину. У свою чергу, присутність мікробіома певною мірою пригнічує дію цього рецептора, і відповідно знижує експресію вищезгаданих клітинних генів.
Очевидно, у здорових людей є певний баланс між роботою таких рецепторів і складом мікробіома. Часткова чи повна втрата функціональності рецеторів призводить до його зсуву. Оскільки і втрату HNF4A, і певні характеристики мікробіоми раніше вже пов'язували з розвитком захворювань, що стосуються кишкового епітелію, на думку вчених, саме порушення їхнього балансу може бути причиною розвитку низки запальних кишкових захворювань.
Модель регуляції генів мікробіомом за рахунок впливу на фактор HNF4A та опосередкованого впливу на інші фактори транскрипції