Білірубін - обмін, підвищення рівня, норма - Сибірський медичний портал

обмін

Під жовтяницею розуміють жовтяничне фарбування тканин (шкіри, склер) та тканинної рідини (плазми) внаслідок підвищення рівня білірубіну. Жовтянне фарбування склер з'являється зі збільшенням вмісту білірубіну в крові вище 2-2,5 мг/дл (більше 34-42 мкмоль/л; при нормальному вмісті 0,3-1,0 мг/дл [5-7 мкмоль/л]) , жовтяничне фарбування шкіри-при рівні білірубіну вище 3,0-4,0 мг/дл (більше 51-68 мкмоль/л). При штучному освітленні, що дає жовтуватий відтінок, можна не розпізнати жовтяницю навіть за більш високого рівня білірубіну. Жовтяниця не є специфічним симптомом захворювань печінки, проте дозволяє зробити важливий висновок про їх тяжкість та прогноз.

Процес обміну білірубіну

Білірубін утворюється згема, який міститься в організмі у вигляді простетичної групи гемопротеїнів і лише в незначній кількості -у вільній формі. З усіх гемопротеїнів найбільш значущим джерелом білірубіну єгемоглобін, який звільняється при розпаді зрілих еритроцитів (70-80% білірубіну утворюється цим шляхом). Решта білірубіну утворюється (приблизно рівною мірою) з гемоглобіну незрілих, еритроцитів, що передчасно руйнуються, та їх попередників у кістковому мозку та з гемовмісних ферментів (цитохрому, каталази та ін.) у печінці. Частка білірубіну, джерелом якого є вільний гем, мінімальна.

Кількість білірубіну, який щодня утворюється у дорослих, становить 250 – 400 мг.

Утворення білірубіну з гема відбувається у два етапи.Спочатку тетрапіррольне кільце гема розщеплюється в певному місці (а-метеновий місток між кільцями А і D) за допомогою ферменту гемоксигенази. При цьому звільняються залізо та монооксид вуглецю. Урезультаті зазначеної реакції як проміжний продукт утворюється білівердин. На другому етапі білівердин відновлюється в білірубін за допомогою ферменту білівердинредуктази. Ферменти, що сприяють перетворенню гема на білірубін, виявляються в різних типах клітин і в різних органах. У печінці здатністю утворювати білірубін мають гепатоцити та купферівські клітини. Поза печінкою висока активність ферментів для синтезу білірубіну виявляється у клітинах мононуклеарної фагоцитарної системи (МФС) селезінки.

Білірубін, що утворився поза печінкою, циркулює в крові в нековалентному зв'язку з альбуміном. Це перешкоджає зворотній дифузії білірубіну в тканині і, можливо, сприяє його цілеспрямованому надходженню в печінку. Здатність альбуміну зв'язувати білірубін порушується при концентрації білірубіну більше 68-86 мкмоль/л (4-5 мг/дл). Деякі ендогенні та екзогенні речовини здатні витісняти білірубін з його зв'язку з альбуміном.

Ранній мічений білірубін

Після введення міченого попередника гема 65% міченого білірубіну виявляється у крові через 40 – 80 днів (тривалість життя еритроцитів). Однак 10% міченого білірубіну визначається через 1-3 дні. Білірубін, пов'язаний з альбуміном, потрапляє в печінку через пори ендотеліальних клітин у простір Дисе та безпосередньо контактує з синусоїдальною мембраною гепатоцитів. У мембрану вбудовані транспортні білки для білірубіну, які полегшують його надходження у клітину шляхом дифузії.

Транспортна функціянайважливішого в кількісному відношенні транспортного білка залежить як від іонів Na, так і від іонів CL. Для цього білка характерна кінетика насичення, і забезпечує транспорт як непрямого, і прямого білірубіну. За цейтранспортний білок конкурують лікарські препарати та інші екзогенні речовини. Білірубін, що надійшов усередину клітини, зв'язується з білками. Таким чином, може забезпечуватися його накопичення в нетоксичній формі та запобігати його зворотній дифузії в кров. Найважливішим внутрішньоклітинним білком зв'язування є лігандин – ізофермент або субодиниця глутатіону-S-трансферази.

Кон'югація білірубінуу печінкових клітинах являє собою головний етап в обміні білірубіну і служить передумовою його подальшої екскреції з жовчю. При кон'югації обидва залишки пропіонової кислоти білірубіну піддаються етерифікації з глюкуроновою кислотою. При цьому спочатку виникає моноглюкуронід, а потім білірубін-диглюкуронід. Перенесення глюкуронової кислоти, «активованої» за допомогою зв'язування з УДФ, до білірубіну каталізується ферментом УДФ-глюкуронілтрансферазою (зазвичай скорочено позначається УГТ).

УДФ-глюкуронілтрансферази печінки утворюють велику групу (сімейство) ізоферментів, окремі представники якої каталізують глюкуронування речовин, що надходять в організм ззовні (лікарських препаратів), гормонів (кортикостероїдів, катехоламінів) та ендогенних речовин (жовчних кислот та біліруб). Для глюкуронування білірубіну велике значення мають два ізоферменти, які утворюються із загального гена шляхом різного сплайсингу. Глюкуронілтрансферази локалізовані в ендоплазматичній мережі. У забезпеченні їхньої функції важливу роль відіграють специфічні ліпіди мембран. За допомогою глюкуронування в молекулі білірубіну розриваються водневі містки, внаслідок чого білірубін стає менш «застиглим» і, на відміну від некон'югованого білірубіну, водорозчинним.

Екскреція кон'югованого білірубіну з гепатоцитів у жовчні канальцісобою важливий крок, що визначає швидкість обміну білірубіну. Виділення білірубіну здійснюється проти високого концентрації градієнта. Воно забезпечується транспортною АТФазою, яка транспортує глюкуронід та похідні глутатіону через каналікулярну мембрану. Енергія, необхідна для транспорту проти концентрації градієнта, надходить за рахунок гідролізу АТФ. Транспортна АТФаза для білірубінглюкуроніду та похідних глутатіону (MRP2) робить можливим також транспорт та інших різних органічних аніонів через каналікулярну мембрану. Тому цей білок позначався раніше сМОАТ (canalicular multispecific organic anion transporter – каналікулярний мультиспецифічний транспортер органічних аніонів). Кон'югований білірубін не може всмоктуватись у кишечнику. Під впливом кишкових бактерій у термінальному відділі клубової кишки та товстої кишки відбувається розщеплення етерифікованих сполук глюкуронової кислоти (декон'югація білірубіну). При цьому за допомогою бактеріальних редуктаз утворюються тетрапірольні сполуки (уробіліногени), а після їх окислення – уробілін та стеркобілін.

Невелика частина некон'югованого білірубіну може солюбілізуватись у товстій кишці жовчними кислотами, потім всмоктуватись і надходити через ворітну вену в печінку. При порушенні всмоктування жовчних кислот (наприклад, при хворобі Крона або після резекції термінального відділу клубової кишки з подальшим підвищенням концентрації жовчних кислот у просвіті товстої кишки) кількість всмоктується і надходить потім в ентерогепатичну циркуляцію білірубіну зростає, що веде. Встановлено, що уробіліногени та інші продукти перетворення білірубіну можуть всмоктуватися в кишечнику, надходити потім по воротній вені в печінку і виділятися з жовчю.(ентерогепатична циркуляція продуктів перетворення білірубіну).

Невелика кількість жовчних пігментів, що надійшли до ворітної вени, може потрапити, минаючи печінку, у велике коло кровообігу і виділитися нирками. Однак виділення уробіліногену з сечею не є надійним індикатором обміну білірубіну, оскільки уробіліноген певною мірою може всмоктуватись у ниркових канальцях і, крім того, виявляється нестабільним у кислій сечі. Тим не менш, якщо уробіліноген у калі та сечі не визначається взагалі, то це вказує на повну перешкоду відтоку жовчі. Білірубін може виділятися із сечею тільки в тому випадку, якщо він присутній у кон'югованій нестійко пов'язано з альбуміном водорозчинною формою. Урсобіліногени безбарвні. Коричневе фарбування калу обумовлено наявністю в ньому полімерів дипіролену та інших метаболітів білірубіну.

Таким чином,білірубін присутній у крові у двох формах:

  • Некон'югований білірубін. Характеризується нестійким зв'язком з альбуміном. Ця фракція білірубіну не може виділятися через нирки. Її визначення за допомогою діазореакції можливе лише після попереднього застосування ацетону або метанолу (тому він позначається як непрямий білірубін);
  • Кон'югований білірубін. Він надходить із гепатоцитів; можливе також його потрапляння з жовчних капілярів та кровоносне русло. Кон'югований білірубін циркулює у вільній формі або в пухкому, нестійкому зв'язку з альбуміном крові і виділяється через нирки. Його визначення за допомогою діазореакції не потребує додаткового застосування ацетону або метанолу (тому він називається «прямий білірубін»). При тривало існуючому (наприклад, при холестазі) підвищеному рівні гон'югованого білірубіну в крові, можливо, виникаючі ковалентні зв'язкикон'югованого білірубіну з альбуміном. У такій формі білірубін не може виділятися через печінку, ні через нирки.

Вольфганг Герок, Хуберт Е.Блюм «Захворювання печінки та жовчовидільної системи». 2009 р.