Будова та синтез гему

Гем - це порфірин, у центрі молекули якого містяться іони заліза Fe2+, що входять до структури шляхом двох ковалентних та двох координаційних зв'язків. Порфірини є системою з чотирьох конденсованих піролів, що мають метиленові сполуки (-CH=).

Молекула гема відрізняється плоскою будовою. Процес окислення перетворює гем на гематин, що позначається Fe3+.

Використання гему

Гем - це простатична група не тільки гемоглобіну та його похідних, але також і міоглобіну, каталази, пероксидази, цитохромів, ферменту триптофанпіролази, що каталізує окислення троптофану у формилкінуренін. Виділяють трьох лідерів за змістом гему:

еритроцити, що складаються з гемоглобіну;
м'язові клітини, що мають міоглобін;
клітини печінки з цитохромом Р450

Залежно від функції клітин змінюється тип білка, і навіть порфирина у складі гема. Гемоглобіновий гем включає протопорфірин IX, а у складі цитохромоксидази знаходиться формілпорфірин.

Як утворюється гем?

Вироблення білка відбувається у всіх тканинах організму, але найпродуктивніший синтез гему спостерігається у двох органах:

кістковий мозок продукує небілковий компонент для вироблення гемоглобіну;
гепатоцити виробляють сировину для цитохром Р450.

У мітохондріальному матриксі піридоксальзалежний фермент амінолевулінатсинтаза є каталізатором для формування 5-амінолевулінової кислоти (5-АЛК). На цьому етапі в синтезі гему бере участь гліцин та суциніл-КоА, продукту циклу Кребса. Гем пригнічує цю реакцію. Залізо, навпаки, запускає реакцію в ретикулоцитах за допомогою білка, що зв'язує. При нестачі піридоксальфосфату знижується активність амінолевулінатсинтази. Кортикостероїди, нестероїдніПротизапальні препарати, барбітурати та сульфаніламіди є стимуляторами амінолевулінатсинтази. Реакції викликані зростанням споживання гему цитохромом Р450 для вироблення цієї речовини печінкою.

У цитоплазму з мітохондрій потрапляє 5-амінолевулінова кислота, або порфобіліноген-синтаза. Цей цитоплазматичний фермент містить, крім молекули порфобіліногену, ще дві молекули 5-амінолевулінової кислоти. При синтезі гема реакція пригнічується гемом та іонами свинцю. Саме тому підвищений рівень у сечі та крові 5-амінолевулінової кислоти означає отруєння свинцем.

У цитоплазмі відбувається дезамінація чотирьох молекул порфібіліногену з порфобіліногендезаміназ в гідроксиметилбілан. Далі молекула може перетворюватися на упопорфіриноген I і декарбоксилюватися на копропорфіриноген I. Уропорфіриноген III виходить у процесі дегідрації гідроксиметилбілану за допомогою ферменту косинтази даної молекули.

У цитоплазмі продовжується декарбоксилізація уропорфіриногену до копропорфіриногену III для подальшого повернення в мітохондрії клітин. При цьому оксидаза копропорфіриноген III декарбоксилює молекули протопорфіриноген IV (+О2, -2СО2) подальшим окисленням (-6Н+) до протопорфірину V за допомогою оксидази протопорфірину. Вбудовуванням Fe2+ на останньому етапі фермент ферохелатазу в молекулу протопорфірину V завершується синтез гему. Залізо надходить із феритину.

Особливості синтезу гемоглобіну

Вироблення гемоглобіну полягає у виробництві гема та глобіну:

гем відноситься до простетичної групи, яка є посередником у оборотному зв'язуванні кисню гемоглобіном;
глобін – це білок, який оточує та захищає молекула гема.

При синтезі гема фермент ферохелатазу додає залізо вкільце структури протопорфірину ІХ для виробництва гему, низький рівень якого пов'язаний з анеміями. Дефіцит заліза, як найчастіша причина анемії, знижує вироблення гему та знову зменшує рівень гемоглобіну в крові.

Ряд лікарських препаратів та токсинів безпосередньо блокують синтез гему, перешкоджаючи ферментам брати участь у його біосинтезі. Лікарське пригнічення синтезу характерне для дітей.

Формування глобіну

Два різні ланцюги глобіну (кожна з власною молекулою гема) поєднуються для формування гемоглобіну. На першому тижні ембріогенезу ланцюг альфа поєднується з ланцюгом гама. Після народження дитини злиття відбувається із ланцюгом бета. Саме комбінація з двох альфа-ланцюгів та двох інших становить повну молекулу гемоглобіну.

Комбінація альфа та гамма-ланцюга утворює фетальний гемоглобін. Поєднання двох альфа та двох бета ланцюжків дає «дорослий» гемоглобін, який переважає в крові протягом 18-24 тижнів від народження.

З'єднання двох ланцюгів формує димер - структуру, яка не ефективно транспортує кисень. Дві димери утворюють тетрамер, що є функціональною формою гемоглобіну. Комплекс біофізичних характеристик контролює засвоєння кисню легкими та вивільнення його у тканинах.

Генетичні механізми

Гени, що кодують альфа-ланцюги глобіну, знаходяться на хромосомі 16, а не альфа-ланцюга - на хромосомі 11. Відповідно, вони отримали назви "локус альфа-глобіну" та "локус бета-глобіну". Вирази двох груп генів тісно збалансовані для нормальної функції еритроцитів. Порушення балансу призводить до розвитку таласемії.

Кожна хромосома 16 має два гени альфа-глобіну, які ідентичні. Оскільки кожна клітина має по дві хромосоми, тонормі присутні чотири зазначені гени. Кожен із них виробляє по одній чверті альфа-ланцюгів глобіну, необхідного для синтезу гемоглобіну.

Гени локусу бета-глобіну локусу розташовуються послідовно, починаючи з активної під час ембріонального розвитку ділянки. Послідовність виглядає наступним чином: епсілон гама, дельта та бета. Існують дві копі гена гама на кожен хромосомі 11, а решта присутні в одиничних екземплярах. Кожна клітина має два гени бета-глобіну, що виражають кількість білка, що точно відповідає кожному з чотирьох генів альфа-глобіну.

Трансформація гемоглобіну

Механізм балансування на генетичному рівні досі не відомий медицині. Значна кількість фетального гемоглобіну зберігається у тілі дитини протягом 7 – 8 місяців після народження. Більшість людей мають лише слід сум, якщо такі є, фетального гемоглобіну після дитинства.

Поєднання двох альфа та бета-генів утворює нормальний дорослий гемоглобін А. Дельта-ген, розташований між гамою та бета на хромосомі 11, виробляє невелику кількість дельта-глобіну у дітей та дорослих - гемоглобін А2, який становить менше 3% білка.

Співвідношення АЛК

На швидкість утворення гема впливає формування амінолевулінової кислоти, або АЛК. Синтаза, що запускає цей процес, регулюється двома шляхами:

алостерично за допомогою ферментів-ефекторів, які виробляються в процесі реакції;
на генетичному рівні вироблення ферменту.

Синтез гема і гемоглобіну пригнічує вироблення амінолівулінатсинтази, утворюючи негативний зворотний зв'язок. Стероїдні гормони, нестероїдні протизапальні засоби, антибіотики сульфаніламіди стимулюють вироблення синтази. нафоні прийому ліків підвищується засвоєння гема в системі цитохрому Р450, який є важливим для продукції даних сполук печінкою.

Фактори виробітку гему

На регуляції синтезу гему у вигляді рівня АЛК-синтази відбиваються інші чинники. Глюкоза уповільнює процес активності АЛК-синтази. Кількість заліза у клітині впливає синтез на рівні трансляції.

МРНК має шпилькову петлю на ділянці запуску трансляції - залізочутливий елемент. Зниження рівня заліза синтез припиняється, при високому - білок взаємодіє з комплексом із заліза, цистеїну та неорганічної сірки, чим досягається баланс між виробленням гему та АЛК.

Порушення синтезу

Порушення у процесі синтезу гему біохімії виявляється у дефіциті одного з ферментів. Результатом стає розвиток порфірії. Спадкова форма хвороби пов'язана з генетичними порушеннями, а набута розвивається під дією токсичних препаратів та солей важких металів.

Недостатність ферментів проявляється у печінці чи еритроцитах, що впливає визначення групи порфірії — печінкові чи еритропоетичні. Хвороба може протікати у гострій чи хронічній формах.

Порушення синтезу гему пов'язані з накопиченням проміжних продуктів – порфіриногенів, що окислюються. Місце скупчення залежить від локалізації — в еритроцитах чи гепатоцитах. Рівень накопичення продуктів служить для діагностики порфірії.

Токсичні порфіриногени здатні викликати:

нейропсихічні порушення;
ураження шкіри через фотосенсибілізацію;
порушення роботи ретикулоендотеліальної системи печінки.

При надлишку порфіринів сеча набуває пурпурового відтінку. Викликати загострення хвороби може надлишок амінолевулінатсинтази піддією ліків чи вироблення стероїдних гормонів у підлітковому віці.

Види порфірій

Гостра переміжна порфірія пов'язана з дефектом гена, що кодує дезаміназу і призводить до накопичення 5-АЛК та порфобіліногену. Симптомами є темна сеча, парез дихальної м'язи, серцева недостатність. Пацієнт скаржиться на біль у животі, запори, блювання. Хвороба може бути викликана прийомом анальгетиків та антибіотиків.

Вроджена еритропоетична порфірія пов'язана з низькою активністю уропорфіриноген-III-косинтази та високим рівнем уропорфіриноген-I-синтази. Симптомами є світлочутливість, яка проявляється тріщинами на шкірі, синцями.

Спадкова копропорфірія пов'язана з нестачею копропорфіриногеноксидази, яка бере участь у перетворенні копропорфіриногену III. В результаті фермент окислюється на світлі до копропорфірину. Пацієнти страждають від серцевої недостатності та світлочутливості.

Мозаїчна порфірія - порушення, при якому відбувається часткове блокування ферментативного перетворення протопорфіриногену на гем. Ознаки - флуоресценція сечі та чутливість до світла.

Пізня шкірна порфірія з'являється при ураженнях печінки на тлі алкоголізму та надлишку заліза. З сечею виділяються великі концентрації уропорфіринів типу I та III, що надає їй рожевий колір та викликає флуоресценцію.

Еритропоетична протопорфірія провокується низькою активністю ферменту ферохелатази в мітохондріях – джерелі заліза для синтезу гему. Симптомами є гостра кропив'янка під впливом ультрафіолету. В еритроцитах, крові та калі з'являються високі рівні протопорфірину IX. Незрілі еритроцити та шкіра часто флуоресціюють червоним світлом.