Ендокринне старіння жінки та проблема серцево-судинної патології, EUROLAB, Наукові статті
В.І. Волков, А.С. Ісаєва.
ДУ "Інститут терапії ім. Л.Т. Малої" АМН України, м. Харків.
Метою цього огляду є аналіз можливих змін серцево-судинної системи на тлі ендокринного старіння організму жінки.
Для розуміння можливих змін слід коротко зупинитися на фізіологічних ефектах, що надаються статевими гормонами на серцево-судинну систему жінки, а також на рецепторах до статевих гормонів та їх розподіл у серці та судинах.
Вплив естрогенів на серцево-судинну систему
Ефекти естрогенів реалізуються через специфічні рецептори до них. Виділяють два типи рецепторів: a- та b-рецептори [68]. Обидва типи належать до сімейства рецепторів до статевих гормонів і за відсутності гормонів пов'язані з білками теплового шоку. У людини b-рецептори до естрогену виявлені в міокарді, гладком'язових клітинах судин та ендотеліальних клітинах. При зв'язуванні з гормоном відбуваються конформаційні зміни структури рецептора, модифікований рецептор виявляє високу спорідненість до специфічних відрізків ДНК, зв'язується з ними, викликаючи продукцію необхідних білків [24, 69, 75]. Цей механізм називають геном-опосередкованим, виділяють також пов'язані з геномом ефекти естрогенів [65].
Біологічні ефекти естрадіолу, пов'язані з гладком'язовими клітинами судин
Естрадіол впливає на велику кількість функцій гладком'язових клітин судин, включаючи їх скоротливість та проліферацію [30, 49]. Естрадіол може впливати на гладком'язові клітини судин як прямо, так і опосередковано через систему виробітку NO. Гормон знижує скоротливість гладких клітин, впливаючи на кальцієві канали L і Т типу. Показано також, щоестрадіол знижує відповідь гладких клітин на ангіотензин II і норадреналін. Зниження скоротливості гладких клітин під впливом естрадіолу частково пов'язане також з активацією калієвих каналів. Показано здатність естрогенів викликати дилатацію судин за відсутності ендотелію, що підтверджує наявність у естрогенів ендотелій незалежного впливу на судинну стінку [38, 48, 55, 66, 67]. Посередні ефекти естрадіолу пов'язані з підвищенням продукції NO.
Біологічні ефекти естрадіолу, пов'язані з ендотелієм судин
Неодноразово було показано здатність естрадіолу підвищувати продукцію NO [45, 72]. Фізіологічні концентрації естрадіолу посилюють ацетилхолінзалежну вазодилатацію артерії передпліччя та вінцевих судин у жінок у пери- та постменопаузальний період. У жінок з гіперхолестеринемією під час постменопаузи додавання естрогенів підвищує ендотелійзалежну вазодилатацію мозкових артерій, зменшує товщину судинної стінки [78]. Можливо, що естрадіол також посилює регенерацію ендотеліальних клітин та впливає на ангіогенез. У дослідженнях in vivo та in vitro показано, що естрадіол посилює неоваскуляризацію шляхом підвищення міграції, проліферації та диференціації ендотеліальних клітин судин. Естрадіол також може стимулювати продукцію фактора зростання фібробластів, судинного фактора росту, фактора некрозу пухлини b. У дослідженні, проведеному у жінок під час постменопаузи, показано, що 17-b-естрадіол зменшував ішемію міокарда, індуковану фізичним навантаженням. Також виявлено, що внутрішньовенне введення естрадіолу припиняє вазоконстрикцію, спричинену ацетилхоліном [14]. Цей ефект був виявлений лише в жінок і не виявлявся у чоловіків.
Біологічні ефекти естрадіолу, пов'язані з прямою дією на міокард.
Існування рецепторів до естрогенів у міокарді доведено неодноразово, але їхня біологічна роль до цього моменту повністю не встановлена [18, 34, 45, 61]. Відомо, що естрогени мають вплив на провідну систему серця подібно до антагоністів кальцію (група верапамілу) [29, 72, 77]. Також відома здатність естрогенів уповільнювати апоптоз кардіоміоцитів, чинити протизапальну дію та регулювати функцію мітохондрій [15, 74]. Дані ефекти докладніше будуть розглянуті далі.
Вплив прогестерону на серцево-судинну систему
Прогестерон, як і естрадіол, діє через зв'язування зі специфічними рецепторами до прогестерону, які існують у двох формах: А та В. Ці форми по-різному активують експресію генів залежно від типу тканини, в якій вони розташовані, та субстрату. При цьому рецептори А можуть пригнічувати ефекти рецепторів В. Таким чином, зміна співвідношення рецепторів А і може вести до різних біологічних ефектів прогестерону. У жінок співвідношення рецепторів А і змінюється залежно від фази менструального циклу. У серцево-судинній системі кількість рецепторів до прогестерону модулюється естрогеном. У зв'язку з чим ефекти прогестерону не доцільно вивчати ізольовано поза комбінацією з ефектами естрогенів. Відомо, що прогестерон здатний пригнічувати ендотелійзалежну вазодилатацію, викликану естрадіолом [12, 25, 76].
Враховуючи безліч біологічних ефектів у кожного з описаних статевих гормонів, існування кількох підтипів рецепторів до них, складні, не завжди агоністичні взаємини між гормонами, можна сказати, що вивчення виключно рівня статевих гормонів плазми недостатньо для розуміння ефектів статевих гормонів на серцево-судинну систему.
Крім прямих ефектів статевих гормонів на серцево-судинну систему жінки, існує також ціла низка особливостей жіночого серця, які також необхідно враховувати для розуміння можливих патологічних змін у серцево-судинній системі. У дорослих жінок у порівнянні з чоловіками камери серця мають менші розміри і маса лівого шлуночка також на 10% менше. Відповідно меншим масі та поверхні тіла у жінок вінцеві артерії дрібніші, ніж у чоловіків [7]. Цей факт слід оцінювати при атеросклеротичному ураженні вінцевих артерій. Так, можливо, критичним для жінок є менше, ніж 75%, ураження судини. Також слід зазначити більш високу частоту скорочень серця у спокої в жінок проти чоловіками.
Патологія серцево-судинної системи на тлі ендокринного старіння жінки проявляється маніфестацією або прогресуванням ІХС [1, 2], розвитком дисгормональної кардіоміопатії, посиленням перебігу гіпертонічної хвороби або будь-якої попередньої серцево-судинної патології. Не слід забувати також про супутні ендокринному старінню зміни в нервовій системі, які дуже часто проявляються також у кардіальних скаргах.
Ішемічна хвороба серця та ендокринне старіння жінки
На особливу увагу заслуговує обговорення ролі естрогенів залежно від стадії розвитку атеросклеротичного процесу. Так, антиатерогенні ефекти естрадіолу пов'язують з пригніченням проліферації гладком'язових клітин судин. В експериментах in vitro доведено різні ефекти естрогенів залежно від стадії розвитку атеросклеротичного ураження. Якщо на початкових етапах надмірна стимуляція естрогенами інгібує залучення макрофагів та підвищену проліферацію гладком'язових клітин, то при сформованійАтеросклеротична бляшка ефекти естрогенів можуть мати зовсім інше значення. Наприклад, підвищення апоптозу під впливом естрогенів у вже сформованій бляшці може знижувати її стабільність [62]. Показано здатність естрогенів підвищувати активність матриксної металопротеїнази (ММП), зокрема ММП-9. Якщо для інтактної вінцевої артерії це не має критичного значення, то в уражених атеросклерозом вінцевих артеріях таке посилення активності ММП-9 може сприяти розриву бляшки. В експериментах на тваринах виявлено здатність естрогенів (естріолу) знижувати реактивність вінцевих артерій [39]. Виявлено, що естріол, метаболіт 17-b-естрадіолу, має коронаропротекторний ефект у ссавців, які перенесли хірургічну менопаузу [38]. Ці експериментальні дані підтверджуються результатами клінічних досліджень, у яких призначення гормонозамінної терапії на тлі вже наявного атеросклерозу погіршував перебіг захворювання. У той же час, підтверджують показану в популяційних дослідженнях позитивну роль естрогенів у запобіганні розвитку ІХС. Дані протиріччя дозволяють стверджувати, що дія естрогенів може змінюватися від протиатеросклеротичного до атеросклеротичного залежно від тривалості стану естрогендефіциту [6, 56]. У дослідженнях на тваринах показано, що має значення саме тривалість естрогендефіцитного стану. Так, у мавп протиатеросклеротична дія естрогенів знижувалась у міру подовження періоду перебування в естрогендефіцитному стані. Це становище підтверджується результатами клінічних досліджень WISE, HERS, WHI, які показали зниження ризику серцево-судинних подій і натомість прийому гормонозаместительной терапії [59]. Слід зазначити, що дані дослідження включали жінокстарших вікових груп часто через досить великий проміжок часу від початку менопаузи. Таким чином, пацієнтки вже могли мати виражену атеросклеротичну поразку, і призначення естрогенів у даному випадку могло мати не захисний, а зворотний ефект.
Важливою особливістю перебігу ІХС у жінок є частіша поразка дрібних судин, а не магістральних вінцевих артерій. Так, за результатами дослідження WISE, у понад 60% жінок не виявлено значущої зміни у вінцевих артеріях під час проведення коронарографії [52, 58]. За даними J. Кaski, приблизно у 30% жінок під час проведення коронарографії за наявності типового ангінозного болю виявляються інтактні вінцеві артерії [27]. У дослідженні CASS (Coronary Artery Surgery Study) у 50% жінок було значне ураження вінцевих артерій [17]. Тим не менш, ці жінки мали специфічне обмеження фізичної активності та надалі високий рівень ускладнень ІХС. Клінічні прояви ІХС у цих жінок, очевидно, пов'язані саме з ураженням дрібних судин та розвитком мікросудинної ішемії. Виходячи з наведених вище даних про вплив естрогенів на судинну стінку, а також результатів експериментів, проведених на тваринах, можна припустити, що естрогендефіцитний стан сприяє насамперед розвитку дисфункції дрібних судин [4]. У дослідженні [51] у молодих жінок із дефіцитом естрогенів (Е2) виявлено зниження локального кровотоку без ураження великих вінцевих артерій. Дані обсерваційних досліджень також підтверджують, що коронарний синдром Х є більш характерним для жінок, ніж для чоловіків. У цьому більшість жінок із встановленим коронарним синдромом Х, перебувала періоді пери- і постменопаузи. За даними А. Zeiher та J. Kaski, подібний стан частопротікає і натомість виявленої системної ендотеліальної дисфункції [27, 78]. Така системна ендотеліальна дисфункція характерна також для здорових жінок у період перименопаузи та усувається запровадженням екзогенних естрогенів. Показано також вазодилатуючу дію естрогенів при їх екзогенному введенні, воно розвивається через кілька хвилин, усуває симптоми ендотеліальної дисфункції та не пов'язане з ефектами естрогенів на геном.
Дисгормональна кардіоміопатія та ендокринне старіння жінки
Наведені дані показують різноманіття можливих шляхів порушення серцево-судинної системи на тлі ендокринного старіння жінки. Зміни можуть бути пов'язані як з порушенням ліпідного профілю та прискореним розвитком атеросклерозу, так і з розвитком дисфункції дрібних судин. Особливістю ендокринного старіння є також безпосереднє ураження міокарда. Таким чином, у жінок, які переживають процес ендокринного старіння, можливий розвиток кількох типів ураження серцево-судинної системи. Потрібні подальші дослідження для пошуку диференційно-діагностичних критеріїв і, як наслідок, різних терапевтичних підходів. Раціональним є моніторування рівня фолікулостимулюючого гормону та естрадіолу плазми з метою раннього виявлення змін гормонального фону та, можливо, за відсутності протипоказань, призначення гормонозамінної терапії з метою профілактики серцево-судинних ускладнень у період пре- та переменопаузи. Але це положення ще не отримало належного підтвердження з боку доказової медицини.