Форма раку, наука і життя
Доктор біологічних наук О. ЛУЧНИК
Рак - одна з найважчих та загадкових хвороб. Існує безліч причин, здавалося б, абсолютно різних, які можуть стати "спусковим гачком" хвороби, початком неконтрольованого поділу злоякісних клітин. Але якими є внутрішні, молекулярні механізми раку? Можливо, вся справа у структурі хромосом пухлинних клітин.
Головною причиною смерті людини у ХХ столітті поряд із серцево-судинними захворюваннями став рак. Звідси й підвищена увага до досліджень причин раку та знаходження способів його лікування. Проте всі сподівання, що буде знайдено якусь протипухлинну "панацею", руйнувалися в міру того, як розширювалися знання про природу раку. Понад те, до кінця ХХ століття вчені остаточно дійшли висновку, що пухлина кожного виду має механізми безконтрольного зростання. Отже, не можна знайти загальний принцип лікування всіх видів раку.
І все-таки універсальний механізм зростання злоякісних пухлин існує. Цей механізм, або, вірніше сказати, "пекельна машина", є в кожній злоякісній пухлині, і влаштований він напрочуд просто. Його робота залежить від конкретних причин виникнення пухлин. Причини бувають різними, проте вони, зрештою, викликають певні зміни структури геному, тобто хромосом, які містять спадкову інформацію.
Перетворення нормальної клітини в пухлинну відбувається у два етапи: трансформація та малігнізація (злоякісність). На першому етапі клітини починають безконтрольно ділитися, причому вже в лабораторних умовах – у колбі з живильним розчином. Однак такі клітини в більшості випадків не викликають злоякісного зростання живого організму. Механізми трансформації вивчені досить добре – головну роль тут відіграютьонкогени.
Другий етап – придбання злоякісності – дозволяє таким клітинам розмножуватися всередині організму. При цьому клітини пухлини ростуть не самі по собі – організм тварини чи людини допомагає їм це робити. Активно підхльостуючи ріст пухлини, плоть хворого чинить повільне самогубство. Організм робить все можливе для того, щоб пухлина зростала. Він дбайливо пронизує її тисячами нових кровоносних судин та капілярів, він долучає навколишні здорові клітини, а також клітини крові та лімфи до обслуговування пухлини, дозволяючи їй рости вшир. У цьому процесі задіяно сотні біохімічних реакцій.
У той час, до якого належить моя пам'ятна розмова з батьком, я навчався в аспірантурі на кафедрі генетики Московського державного університету. Тоді я не публікував своє відкриття. Чому? Я вирішив, що зрозуміле мною лежить прямо на поверхні, адже механізм настільки простий і очевидний, і хтось через рік-два обов'язково прийде до тих самих висновків, а може, в момент, коли мене осінило, хтось уже сидить і пише статтю з цієї теми. Проте минуло понад 20 років, а публікацій все не було, і я вирішив подати на суд наукової громадськості свою концепцію.
2000 року я написав статтю до журналу "Онтогенез", що випускається Інститутом біології розвитку української академії наук. У цій статті злоякісна пухлина називається незагоєною раною. Чому так? Почнемо з рани загоєння: якщо ви випадково порізали руку, негайно починається процес загоєння рани. Згортання крові та агрегація клітин крові на поверхні рани – перший і винятково важливий етап загоєння. Агрегуючі клітини крові (макрофаги, гранулоцити та тромбоцити) починають виділяти цитокіни - білки, що регулюють поділ клітин. Найбільш відомі цитокіни – фактори зростанняклітин. Говорячи спрощено, ці фактори викликають зростання нових клітин, які заповнюють рану. Чому кров згортається? Сигналом є пошкоджені або мертві клітини на поверхні рани. (У пробірці кров згортається від контакту з чужорідною скляною поверхнею.) Більше того, тисячі клітин на поверхні рани, які ви вбили кухонним ножем, не мовчать. Вони кричать про власну смерть - самі виділяють чинники зростання та інші цитокіни, стимулюючі зростання і міграцію клітин. Цитокіни кров'яних клітин та мертвих клітин викликають набряк тканини: міжклітинний простір заповнюється лімфою, і туди повзуть лімфоцити та деякі інші клітини, які беруть участь у ранозагоюванні. У подальшому викладі ми говоритимемо для спрощення тільки про зростання нових клітин, тому що це найголовніше. Щоб описати інші деталі процесу загоєння рани, знадобиться ціла книга.
Таким чином, головним сигналом до поділу клітин є мертві клітини на поверхні рани. Ці клітини не просто мертві – вони загинули шляхом некрозу. Існує інший тип загибелі клітин – апоптоз. Це коли організм у ході нормальної життєдіяльності знищує деякі власні клітини – образно кажучи, здійснює чергову заміну деталей у ході “техогляду”. (Див. "Наука і життя" № 8, 2001 р. - Ред.) Підконтрольно гинуть клітини не здатні запустити каскад біохімічних подій, що гояться рану. Зробити це можуть лише некротично загиблі клітини. Так гинуть клітини чи то від фізичного ушкодження, чи то від випадкових, не підвладних організму розломів хромосом. Некроз клітин відбувається, наприклад, при радіоактивному опроміненні (за винятком лімфоїдних клітин). Радіація рве молекулу ДНК у якихось випадкових місцях. Розриви ДНК (обох ниток подвійної спіралі) активно заліковуються клітиною, проте 100% розривівклітині вдається залікувати який завжди. З незалікованих розривів утворюються розломи хромосом, що помітні під мікроскопом. Якщо клітина з розламаною хромосомою ділиться, дві дочірні клітини з великою ймовірністю вмирають від некрозу (внаслідок порушення балансу генетичного матеріалу у дочірніх клітин). Такі клітини організм сприймає як загиблі від випадкового поранення, наприклад, від порізу руки кухонним ножем.
При загоєнні рани поділ клітин закінчується, коли утворюється рубець з нових клітин, що повністю заповнили рану. Зупинка поділу клітин - завершальний етап загоєння рани. Якщо рану ще раз порізати, знову почнеться процес поділу клітин. Сигналом до нього послужать нові клітини, що некротично загинули. В експериментах з тваринами, у яких ризик захворіти на рак дуже високий (високоракові лінії), варто порізати ту саму рану кілька разів, щоб викликати злоякісне зростання пухлини. У нормальних тварин чи людини цього буває недостатньо.
Але якщо пухлина з тих чи інших причин вже виникла, її клітини обов'язково набувають однієї виключно важливої властивості - генетичної нестабільності, що виражається в тому, що в кожному поколінні клітин виникають випадкові розломи хромосом із частотою приблизно 1-30%. Нащадки цих клітин, як ми вже знаємо, нежиттєздатні: дочірні клітини гинуть від некрозу. Якщо їх, скажімо, 10%, цього цілком достатньо, щоб система загоєння ран накинулася на пухлину і стала стимулювати її клітини до поділу. Розподіл клітин пухлини автоматично призведе до появи ще 10% мертвих клітин, а вони знову підхльоснуть систему загоєння ран, і так до нескінченності, вірніше, до фізичної смерті людини чи тварини. Зауважимо, що, жертвуючи мертвими клітинами, пухлина зростає повільніше, ніж росли б нормальні клітини, але натомістьвона отримує можливість рости необмежено - нехай повільно, але вірно, і врешті-решт вона вб'є організм. Це як багатоголовий дракон із української казки: відрубаєш йому одну голову – виростуть дві.
На цьому місці я міг би зупинитися, проте читач запитає: а чому в ракових клітинах із високою частотою виникають розломи хромосом, що спричиняють некротичну загибель клітин?
Факт високої частоти випадкових хромосомних розломів у пухлинних клітинах вважається загальновизнаним. "Мертву петлю" зворотного зв'язку між клітинами, що вмирають і діляться, ми вже описали. Однак, якщо не зрозуміти причину високої частоти випадкових розломів хромосом у ракових клітинах, не можна цілеспрямовано боротися з пухлинним зростанням.
Причина цих розломів, як я беруся стверджувати, полягає в нездатності ракової клітини ремонтувати подвійні розриви ДНК, які призводять до розломів хромосом. Нормальна клітина з високою швидкістю та ефективністю ремонтує сотні розривів ДНК, наприклад, після опромінення.
І знову повернемось на двадцять років тому. Працюючи над кандидатською дисертацією, я зробив висновок про те, що для ремонту розірваної молекули ДНК потрібна друга копія, яка не має розлому в тому самому місці. Молекули "притискаються" одна до одної, і генетична інформація з непошкодженої молекули копіюється у пошкоджену, відновлюючи таким чином її початкову структуру. Свої досліди я проводив на різних лініях дріжджів – тих самих, які йдуть на приготування пива, хліба чи пишних пирогів. Справа в тому, що молекула ДНК і білки, що її облягають, - гістони влаштовані абсолютно однаково у всіх організмів, що мають клітинне ядро (еукаріот). У деяких штамах дріжджів є цікавий виняток, який дозволив мені зробити дисертаційну роботу.
Стаєзрозумілим також, чому рак лікують опроміненням, перегріванням (гіпертермією), надлишком кисню (гіпероксигенацією) чи деякими мутагенами. Всі ці впливи б'ють по ДНК, а пошкодження однонитчастих (однодуплексних) ділянок без другої копії клітина відремонтувати не в змозі; в результаті ракові клітини, на відміну від нормальних, зазнають масової загибелі. Всі ці методи лікування не дають 100% гарантії лікування багатьох видів раку. Але тепер ми знаємо ворога в обличчя і можна сподіватися на успіх у боротьбі з ним.
Доктор біологічних наук О. ЛУЧНИК.
P.S. Моїми однодумцями з числа співробітників РАН була виділена біологічно активна фракція з морських організмів-довгожителів (близько 200 років), які не схильні до інфекційних та онкологічних захворювань і мають безпрецедентно досконалий механізм загоєння ран. Попередні результати випробування на пацієнтах дали позитивні результати. Нині проводяться детальніші дослідження.
Агрегація – скупчення клітин на чужорідній поверхні.
Ампліфікація - багаторазове збільшення кількості ідентичних копій молекули ДНК.
Ангіогенез – проростання тканини новими кровоносними судинами та капілярами.
Коагуляція – згортання білків крові.
Мембранні рецептори - молекули або групи молекул на зовнішній або внутрішній стороні клітинної мембрани, що сприймають сигнали від гормонів або інших молекул у вкрай низькій концентрації.
Протеоліз – розщеплення пептидних зв'язків, яке відбувається під дією протеолітичних ферментів.
Протеолітичний процесинг – розрізання макропептиду до біологічно активних компонентів.
Таксис - рух клітин за градієнтом хімічного сигналу.
Фібриноліз – руйнування білкових молекул крові,що утворили потік на місці поверхні рани.
Хромосомні аберації – видимі під мікроскопом розломи хромосом.
Цитокіни - речовини, що регулюють поділ та рух клітини.
Екстрацелюлярний матрикс - позаклітинний білково-мукополісахаридний каркас (скелет), що становить жорстку основу для розташування клітин у тканині.
Ендотелій - шар специфічних клітин, що вистилають поверхню тканини.