Геномний імпринтинг у родоводі
Відповідно до законівспадковості Менделя, мутантний аллель аутосомного гена повинен рівноймовірно передаватися від батька будь-якої статі дитині будь-якої статі; аналогічно жінка рівноймовірно передає мутантний ген Х-хромосоми дитині будь-якої статі. Спочатку деяку увагу звернули на те, як впливає стать батька на експресію генів.
Відомо, що при деяких генетичних захворюваннях, наприклад синдромах Прадера-Віллі і Ангельмана, фенотипова експресія хвороби залежить від того, успадкований мутантний аллель від батька або матері, феномен, відомий як геномний імпринтинг.
Імпринтингможе викликати незвичайні типи успадкування у родоводів, що спостерігають при рідкісному захворюванні – спадковій остеодистрофії Олбрайта (ТДВ). ТДВ характеризується ожирінням, низьким зростанням, підшкірними кальцифікатами та брахідактилією, особливо IV та V п'ясткових кісток. ТДВ успадковується як повністю пенетрантна аутосомно-домінантна ознака.
Проте незвичайно, що в сім'ях хворихТДВдеякі (але не всі) пацієнти додатково мають таке захворювання, як псевдогіпопаратиреоз (ПГПТ). При ПГПТ є аномалія кальцієвого метаболізму, що зазвичай спостерігається при нестачі гормону паращитовидної залози, але в даному випадку - з високим рівнем паратиреоїдного гормону (звідси використання префіксу псевдо).
Аномалія метаболізму кальцію пов'язана з вторинною несприйнятливістю ниркових канальців до ефектів паратиреоїдного гормону. ПГПТ у хворих на ТДВ відомий як псевдогіпопаратиреоз типу Iа (ПГПТ Iа). ТДВ, як з ПГПТ, так і без нього, викликається дефектом у гені GNAS. Ген GNAS бере участь у передачі сигналу гормону паращитовидної залози з поверхні ниркових клітин усередину клітини.
РетельнеобстеженняРодовід ПГПТ Iaпоказує, що в одних хворих буває тільки ТДВ без порушень обміну кальцію і патології нирок, інші мають фізичні характеристики, що належать ПГПТ Iа. Коли ТДВ розвивається без дисфункції ниркових канальців у сім'ях, де інші родичі мають ПГПТ Iа, його часто описують (можливо, неправильно) як псевдо-ПГПТ (ППГПТ). Цікаво, що якщо ППГПТ і ПГПТ Iа зустрічаються в межах одного родоводу, хворі брати і сестри в будь-якому сібстві або мають ППГПТ, або всі мають ПГПТ Iа; ніколи не буває, щоб один сибс мав одну форму, а іншу іншу.
Чому ж у сім'ї можуть зустрічатися хворі з ТДВ і з ПГПТ, тоді як у межах будь-якого сибства брати і сестри чи всі мають ПГПТ Iа, чи всі мають ППГПТ? Цей незвичайний варіант успадкування може пояснюватися тим, що дефектний ген (GNAS) в ПГПТ Iа і ППГПТ імпринтований тільки в певних тканинах, включаючи ниркові канальці, так, що в цих клітинах експресується тільки успадкований від матері аллель GNAS, тоді як батьківський аллель у нормі .
Отже,ПГПТ Iарозвивається тільки, якщо хворий успадкував інактивуючу мутацію GNAS від матері. Оскільки батьківська копія не експресується, тканини не мають копії GNAS, що функціонує, і з'являється нечутливість до ефектів гормону паращитовидної залози. Однак у більшості тканин імпринтингу немає. У тканинах без імпринтингу GNAS гетерозиготи по одному мутантному алелю GNAS усі хворі на ТДВ, що успадковуються як проста аутосомно-домінантна ознака.
Впливімпринтінгуна формування деяких незвичайних видів успадкування хвороб також спостерігають за іншої форми аутосомно-домінантного ПГПТ, відомої як тип ПГПТ Iб. При ПГПТ Iб розвиваються порушення обміну кальцію, як при ПГПТ Iа, алебез ознак ТДВ. ПГПТ Iб викликаний мутацією регуляторних елементів (центру імпринтингу), що управляють імпринтингом гена GNAS; нормальна функція керуючих елементів повинна визначати, що тільки алель GNAS, успадкований від матері, експресуватиметься в ниркових канальцях.
Якщо мутація центруімпринтінгауспадковується від матері, то й батьківський, що в нормі мовчить у ниркових канальцях, і материнський алелі, що не працюють у цих тканинах через делецію, не можуть експресуватися, і розвивається ПГПТ Iб. Діти, які успадкували мутацію від батька, — безсимптомні гетерозиготи, оскільки їхня материнська копія GNAS із збереженою областю центру імпринтингу нормально експресується у відповідних тканинах. Поза нирками та іншими тканинами як материнські, так і батьківські алелі GNAS експресуються незалежно від імпринтингу, і ТДВ не розвивається.