Хіміотерапія недрібноклітинного раку легені
Професор М.Б. Бичків український онкологічний науковий центр ім. Н.М. Блохіна РАМН
Рак легені є провідною причиною смертності в більшості розвинених країн світу як у чоловіків, так і жінок при всіх злоякісних пухлинах і займає 9 місце серед загальних причин смертності в США. Смертність від раку легені у США вища ніж від раку молочної залози, товстої кишки та передміхурової залози разом узятих. За даними American Cancer Society (2000), якщо співвідношення смертність/захворюваність на рак передміхурової залози, молочної залози і товстої кишки становлять 17,6%, 22,5% і 43,2% відповідно, то при раку легені ця цифра дорівнює 95, 6%.
У минулому віддалені результати лікування хворих з поширеним недрібноклітинним раком легень (НМРЛ) були поганими, медіана виживання 4-5 місяців, а 1-річна виживання не перевищувала 10%. Тоді часто обговорювалося питання: чи потрібна взагалі хіміотерапія хворим з НМРЛ, враховуючи її малу ефективність і значну токсичність.
В останні роки досягнуто певного прогресу в лікарському лікуванні НМРЛ. Дані різних рандомізованих досліджень порівняно з активністю таких препаратів, як паклітаксел, доцетаксел, Навельбін, гемцитабін та ін. з найкращою симптоматичною терапією (ВSC), показали, що використання цитостатиків, незважаючи на наявність побічних ефектів, призводило до об'єктивного ефекту, покращення якості життя та значному збільшенню медіани виживання та 1-річного виживання порівняно з BSC.
Поява платинових похідних у 80-х роках дещо покращила віддалені результати, медіана виживання зросла до 6,5 міс., а 1-річне виживання до 25%.
Останні десятиліття з'явилися нові препарати таксани, гемцитабін, Навельбін, іринотекан, топотекан,які знову покращили віддалені результати лікування НМРЛ: медіана виживання збільшилася до 6-9 місяців, а 1-річне виживання перевищило 25% для монотерапії цими препаратами. При використанні комбінованої хіміотерапії з цисплатином ці нові дублети збільшили 1-річне виживання до 40-50% у хворих з поширеним НМРЛ [1].
Raftopoulos H. та співавт. провели всебічний аналіз великих рандомізованих клінічних випробувань за 10 років, з 1991 до 2001 р., з метою визначення ролі хіміотерапії при поширеному НМРЛ [2]. Досліджувалися результати лікування 8468 хворих. Медіана виживання була найменшою у групі 783 хворих, які отримували лікування одним цисплатином – 7,2 міс., у групі 509 пацієнтів, які лікувалися за схемою цисплатин + етопозид, вона дорівнювала 7,8 міс., а найбільшої медіана виживання була у групі цисплатин із новими цитостатиками – 9,2 міс. (Табл.1).
Основні ефективні дублети на лікування поширеного НМРЛ
Scagliotti із співавт. [5] провели III фазу клінічних досліджень порівняно ефективності 3 платиносодержащих схем при поширеному НМРЛ. Результати цього дослідження було закладено на ASCO-2001. До нього включилися хворі на поширений НМРЛ, які раніше не отримували хіміотерапію або променеву терапію. Лікували 612 пацієнтів (у кожній «руці» по 204 особи). Схеми хіміотерапії: І цисплатин + гемцитабін, ІІ – карбоплатин + паклітаксел, ІІІ – цисплатин + Навельбін. Об'єктивний ефект був 30%, 32% та 30%, медіана виживання – 9,8 міс., 9,9 міс. та 9,5 міс., а 1–річне виживання – 37%, 43% та 37% відповідно. Таким чином, ефективність всіх 3-х схем хіміотерапії виявилася практично однаковою.
EORTC провела велике дослідження з III фази клінічних випробувань для порівнянняефективності схеми паклітаксел + гемцитабін та цисплатин + гемцитабін зі схемою цисплатин + паклітаксел (Van Meerbeeck J. з співавт., 2001) [6]. До дослідження було включено 480 пацієнтів із III B–IV ст. НМРЛ, раніше нелікованих. За віком та загальним станом хворі були подібні у всіх 3 «руках». 79% мали IV ст. захворювання (табл. 4).
Автори зробили висновок, що між трьома схемами комбінованої хіміотерапії не було відзначено статистично достовірної різниці як за кількістю об'єктивних ефектів,
Sсhiller J.H. із співавт. [7] представили дані великого рандомізованого дослідження ECOG-1594 в порівнянні ефективності схем цисплатин + гемцитабін, цисплатин + доцетаксел і карбоплатин + паклітаксел зі стандартним режимом цисплатин + паклітаксел (табл. 5).
Токсичність ІІІ-ІV ст. була найбільшою у групі цисплатин + паклітаксел. Автори зробили також висновок, що всі 4 схеми переносяться і можуть бути альтернативами при виборі схем лікування при НМРЛ. Вибір тієї чи іншої схеми залежить від переваг лікар – хворий. Схема гемцитабін + цисплатин є ефективним режимом при лікуванні НМРЛ, але лікарі звернули увагу на складнощі, пов'язані із введенням цисплатину, та зумовлені ним побічні явища. Тому нині проводяться клінічні випробування, у яких цисплатин у цій комбінації замінюється карбоплатином. Карбоплатин є гарною альтернативою цисплатину і не дає багатьох побічних явищ, пов'язаних із цисплатином. Можливо, що результати поточних досліджень дозволять рекомендувати схему гемцитабін + карбоплатин як схему I лінії лікування НМРЛ.
Massarelli E. із співавт. [8] провели ретроспективний аналіз віддалених результатів лікування в різних клініках США та Великобританії хворих, які отримували раніше 2 режимихіміотерапії, що включають платинові похідні і доцетаксел при рецидивному НМРЛ. Об'єктивний ефект відзначався у 21% пацієнтів після 1 лінії лікування, 16,3% після 2 лінії, а після 3 та 4 ліній лікування, коли застосовувався гемцитабін та комбінації з іншими препаратами, об'єктивне покращення було відзначено лише у 2,3% до 0% . Контроль хвороби (ОЕ + стаб.) після 1 лінії досягався у 62,8% хворих, а після 3 та 4 лінії – лише у 21,4%. Загальна однорічна виживання при всіх лініях хіміотерапії була 81,2%, а 2-річна – 18,7%. Автори роблять висновок про низьку ефективність 2 лінії лікування НМРЛ та про мінімальну ефективність 3 та 4 ліній лікування, що вимагає подальшої розробки нових схем хіміотерапії для 2 та інших ліній лікування НМРЛ (табл. 6).
Rudd R.M. із співавт. [9] у Великій Британії провели III фазу клінічних випробувань порівняно схеми GC (гемцитабін + карбоплатин) зі схемою MIP (мітоміцин + іфосфамід + цисплатин). У дослідження було включено 422 хворих із поширеним НМРЛ. У 1 гр. гемцитабін вводили в дозі 1200 мг/м 2 1 та 8 дні, а карбоплатин AUC-5 на 1 день 1 раз на 3 тижні (212 чол.). У 2 грн. (210 чол.) Мітоміцин вводили в дозі 6 мг/м 2 іфосфамід 3,0 г/м 2 цисплатин 50 мг/м 2 в 1 день 1 раз на 3 тижні. Число курсів лікування в обох групах було по 4. Автори не відзначили різниці в групах за кількістю ефектів (37% в 1 гр. і 40% в 2 гр.), проте медіана виживання була статистично достовірно вищою в 1 гр.
Результати ІІ фази клінічних випробувань SWOG з лікування хворих ІІІ ст. з НМРЛ із поганим прогнозом представили Davis A.M. із співавт. (США) [10]. Вони проводили одночасну хіміотерапію карбоплатином та етопозидом та променеву терапію з подальшою терапією паклітакселом з метою консолідації. Карбоплатин вводили по 200 мг/м 2 1, 3, 29, 31 дні, етопозид50 мг/м 2 з 1 по 4 дні та з 29 по 32 дні. Променева терапія проводилася з 1 дня лікування разовою дозою 1,8-2 Гр, сумарно 61 Гр. Паклітаксел вводили в дозі 175 мг/м 2 1 раз на 3 тижні, починаючи з 11 доби 3 циклу хіміотерапії. Усього лікували 56 хворих. Об'єктивний ефект після хіміопроменевої терапії було досягнуто у 49%, а після лікування паклітакселом він збільшився до 58%. Медіана виживання становила 10,3 міс., а 2-річна виживання була 27%. Нейтропенія та тромбоцитопенія III–IV ст. були відповідно у 45% та 23% пацієнтів. Автори порівняли результати цього дослідження з даними свого іншого дослідження, в якому не вводили паклітаксел для консолідації, та зазначили, що хоча дана схема лікування призводить до збільшення об'єктивного ефекту в 2 рази (58% та 29%), але медіана виживання та 2–річна виживання не збільшилося, що, можливо, пов'язано з високою цифрою лікарської смертності (9,2%) у групі отримували паклітаксел під час консолідуючої терапії.
Gandara D.R. із співавт. представили матеріали консорціуму з вивчення раку в Каліфорнії, у яких досліджувався вплив рівня гена Р53 на результати лікування хворих на НМРЛ. 33 хворих отримували хіміотерапію за схемою: гемцитабін 1000 мг/м 2 1 та 8 дні як 2 лінії лікування. Медіана виживання без прогресування та загальна медіана виживання у хворих з гіперекспресією р53 була майже в 2 рази менша, ніж у пацієнтів без гіперекспресії [11].
І, нарешті, Thompson D. із співавт. [12] повідомили про рандомізоване дослідження з хіміотерапії 243 хворих з поширеним НМРЛ, метою якого було порівняти ефективність режимів ІІІ покоління дублетів та триплетів. У дослідження були включені хворі з цифрами стану 0-2 за шкалою ВООЗ, всі 4 руки були однаковими за характеристикою хворих. 2 режими булиплатинсодержащими триплетами, а 2 – неплатинсодержащими дублетами. В результаті дослідження не було відзначено статистично виявлених відмінностей у загальній кількості ефектів, медіані виживання та 1-річної виживання у всіх 4 групах. Гематологічна токсичність була вищою у групах паклітаксел + карбоплатин + гемцитабін. Проте госпіталізація через нейтропенічну лихоманку була необхідна частіше в групах паклітаксел + карбоплатин + Навельбін і паклітаксел + гемцитабін у порівнянні з двома іншими групами. Результати цього дослідження показали, що жодної переваги при додаванні третього цитостатика в активні дублети немає. Усі 4 комбінації III покоління показали однакову ефективність як у платинсодержащих, так і в неплатинсодержащих схемах комбінованої хіміотерапії (табл. 8).
Сучасні схеми комбінованої хіміотерапії поширеного НМРЛ: