Х-СЦЕПЛЕНА АДРЕНОЛЕЙКОДИСТРОФІЯ
(ХВОРОБА АДДИССОНА І ЦЕРЕБРАЛЬНИЙ СКЛЕРОЗ; АДРЕНОМІЛОНОВРОПАТІЯ, АМН, Х-АЛД).
ADRENOLEUKODYSTROPHY; ALD; ADDISON DISEASE AND CEREBRAL SCLEROSIS; ADRENOMYELONEUROPATHY; AMN; SIEMERLING-CREUTZFELDT DISEASE; BRONZE SCHILDER DISEASE; MELANODERMIC LEUKODYSTROPHY
Генетика : мутації гена АВСD1 (MIM * 300371). Ген картований у термінальному сегменті довгого плеча Х-хромосоми, локус Xq28. Ген АВСD1 кодує трансмембранний білок ALDP.
Тип наслідування :: Х- зчеплений рецесивний
Епідеміологія :: Частота народження 1: 20 000 живих новонароджених хлопчиків.
Патогенез :Білок належить ALDP суперсімейству трансмембранних білків-транспортерів, що характеризуються наявністю АТФ-зв'язуючої касети. Мутаційна зміна ALDP порушує транспорт ОДЦЖК у пероксисоми. Основним пусковим механізмом патогенезу на молекулярному рівні є порушення деградації насичених ОДЦЖК, що надходять з їжею та синтезуються в організмі de novo, у пероксисомах.
Клінічні прояви: На підставі клінічних проявів, віку дебюту, швидкості прогресування неврологічних симптомів, захворювання поділяють на 8 фенотипів: церебральні форми (дитяча (ДЦ), юнацька (ЮЦ) та доросла (ВЦ)), адреномієлоневропатія (АМН), ізольована наднирка ІПН), безсимптомна форма за наявності біохімічного дефекту, атипова форма, симптоматична Х-АЛД у гетерозигот.
Вік дебюту дитячої церебральної форми захворювання посідає 7,2 ±1,7 років. У 86% випадків неврологічні та психічні розлади часто передують клінічним та лабораторним ознакам надниркової недостатності. Найчастіше основними симптомами у віці є: гіперактивне чи, навпаки, аутистичнеповедінка, епізоди агресивності, проблеми навчання, зниження пам'яті, дефіцит уваги, прогресуюча деменція та порушення ходи. Менш частими симптомами є порушення зору та слуху; ознаки надниркової недостатності. У міру прогресування захворювання розвивається спастичний тетрапарез, сліпота, глухота, судоми, що не відповідають на антиепілептичну терапію.
Ювенільна форма маніфестує у віці 10-21 років і за клінічними проявами подібна до ДЦ - прогресуюча деменція, спастичний тетрапарез, зниження гостроти зору та слуху, судоми.
Доросла церебральна зустрічається досить рідко і становить 3% від усіх форм Х-АЛД. Вік маніфестації основних клінічних симптомів має досить широкий діапазон і коливається з початку 3-го до 5-го десятиліття. Часто першими ознаками захворювання є прогресуюча деменція та шизофреноподібний синдром.
Адреномієлоневропатія є найчастішою формою Х-АЛД у дорослих. Вік початку хвороби коливається у широкому діапазоні від 12 до 50 років. Гіперпігментація шкірних покривів іноді маніфестує в ранньому дитинстві, багато років випереджаючи появу надниркової недостатності та неврологічних розладів. У 40% випадків надниркова недостатність передує або збігається з неврологічною симптоматикою. При неврологічному дослідженні на початкових етапах виявляють нижній пар-парез, зниження вібраційної чутливості. У міру прогресування захворювання розвивається спастичний тетрапарез, порушення всіх видів чутливості та функції тазових органів. Більшість пацієнтів протягом часу приєднуються психічні порушення як емоційних і депресивних розладів. Тривалість життя дуже широко варіює і іноді взагаліне змінено.
Ізольована надниркова недостатність - зустрічається з частотою 10%. При неврологічному дослідженні часто виявляють гіперрефлексію, порушення вібраційної чутливості у нижніх кінцівках та інтелектуальні порушення.
Рідко (10%) спостерігаютьсябезсимптомні випадки (за наявності біохімічного дефекту) серед родичів хворих із симптоматикою, але можливо, що ці стани відносяться до досимптоматичної стадії хвороби.
Атипова форма захворювання характеризується ізольовано мозочковими розладами з або без симптомів надниркової недостатності.
Неврологічна симптоматика часто виявляється у гетерозиготних носіїв. Середній вік маніфестації симптомів становив старше 35 років. При тяжкій формі симптоматика подібна до церебральної форми, при помірній ? з АМН. Нечасто неврологічна симптоматика поєднується з недостатністю надниркових залоз.
Діагностика :При дитячій формі Х-АЛД білок у цереброспінальній рідині часто підвищений. Реєструють порушення щодо зорових, слухових, соматосенсорних викликаних потенціалів. При АМН на ЕНМГ виявляють зміни, подібні до таких при аксональної, сенсомоторної поліневропатії.
Поза кризою надниркової недостатності рівень електролітів крові та кортизол залишається в межах норми, а адренокортикотропний (AКТГ) гормон може бути підвищений.
При МРТ головного мозку на початкових стадіях захворювання виявляється гіперінтенсивний сигнал (Т2W) в області мозолистого тіла, кортикоспінальних і кортикопонтинних трактів, який у міру прогресування швидко поширюється в потиличні і задньо-тім'яні відділи. Наявність демієлінізації в каудальних відділах великого мозку корелює з кірковими порушеннямизору та слуху у пацієнтів (рис.30 а, б). Інтенсивність сигналу (Т2W) свідчить не тільки про розпад мієліну, але і наявність запальної реакції. На КТ мозку можуть спостерігатися ділянки кальцифікації. АМН протікає повільно та супроводжується демієлінізацією спинного мозку, периферичних нервів.
Методами біохімічного підтвердження діагнозу при Х-АЛД є: виявлення у плазмі крові, еритроцитах, лейкоцитах, культурі клітин шкірних фібробластів; підвищення рівня ОДЦЖК, особливо тетракозанової (С24:0) та гексакозанової (С26:0) кислот та їх співвідношень :0 та С26:0/С22:0. Діагностика проводиться у лабораторії спадкових хвороб обміну речовин МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).
Лікування : питання про терапію Х-АЛД стоїть особливо гостро, тому що діагноз багатьом хворим може бути поставлений за багато років до початку захворювання. Спочатку для лікування хворих на Х-АЛД використовували гліцеротріолеатну олію, при застосуванні якої відзначалося зниження рівня ОДЦЖК на 30-40%. Наступним етапом було призначення ерукової (С22-1) у поєднанні з олеїновою кислотою в суміші 1:4. Ця суміш відома під назвою олія Лоренцо. Олія Лоренцо апробована у багатьох центрах, та її ефективність оцінити досить складно. При призначенні дієти було отримано позитивний ефект на доклінічній стадії захворювання та АМН. Moser H. W. et al вважають неефективним призначення дієти пацієнтам із вираженими неврологічними порушеннями. В даний час трансплантація гемопоетичних клітин є основним методом лікування Х-АЛД.
Прогноз при церебральних формах захворювання несприятливий.