Як перемогти алергію за чотириін’єкції

Всі знають, що в основі алергії лежить надмірно «агресивна» імунна відповідь. Методи лікування можуть застосовуватися до наслідків (усувати симптоми) та до причин – впливати на базові процеси алергічної імунної відповіді. З цієї статті ви дізнаєтеся про новаторський підхід у цій галузі та про нову вакцину проти алергії на кішок.

Нагадаємо основні положення. Алерген - це антиген, що викликає алергічну реакцію. Антиген (скорочення від antibody-generating, «що породжує антитіла») — будь-яка молекула, яка при попаданні в організм стимулює імунокомпетентні клітини та викликає імунну відповідь. Як правило, антигенами бувають речовини з великою молекулярною масою, найчастіше білки.

Антитіла IgE зв'язуються з рецепторами на поверхні опасистих клітин слизових та сполучних тканин. Після цього клітини готові реагувати на алерген, якщо він повторно проникне у внутрішнє середовище організму (рис. 1).

1. Гладка клітина з антитілами IgE на поверхні та гранулами гістаміну всередині.

Коли це відбувається і алерген зв'язується з антитілом IgE, огрядні клітини негайно дегранулюються (розриваються) і викидають медіатори - гістамін, простагландин D2 та інші, які при зв'язуванні з рецепторами тканини запускають розвиток алергічної реакції. Починаються набряки, свербіж, кашель, нежить та інші неприємності аж до астми.

«Щеплення» від алергії

Радикальним та найбільш ефективним методом лікування алергії в наш час вважається алерген-специфічна імунотерапія (АСІТ). Вона полегшує прояви алергії, спричинені утворенням IgE. Пацієнту послідовно вводятьзростаючі дози того алергену, якого показана підвищена чутливість. Принцип дії АСІТ багато в чому схожий на вакцинацію проти інфекційних хвороб: він також формує у «вакцинованої» алергеном людини набутий імунітет. Тільки тут він виявиться в швидкій, ефективній та адекватній реакції імунної системи при повторному контакті з алергеном. Як і вакцинацію, АСІТ необхідно пройти заздалегідь до чергової зустрічі з алергеном.

Механізм дії алерген-специфічної імунотерапії до кінця не зрозумілий, але її ефективність доведена. Відомо, що вона знижує рівень специфічних IgE в плазмі крові, імовірно, за рахунок синтезу IgG, що виконують роль блокаторів IgE. У цьому досягнуте зниження рівня IgE зберігається досить довго. Крім того, АСІТ знижує реактивність клітин, що беруть участь в алергічній реакції, але при цьому викликає імунну відповідь, що дозволяє підтримувати імунобіологічну пам'ять протягом тривалого часу.

АСІТ добре проявила себе передусім проти різноманітних респіраторних алергій, які викликаються «летючими» алергенами — пилом і кліщами домашнього пилу, пилком рослин, шерстю тварин. Вона запобігає розвитку риніту, кон'юнктивіту, бронхіальної астми або, принаймні, помітно полегшує їх перебіг. Основна перевага АСІТ у тому, що вона «вчить» імунну систему реагувати адекватно, не завдаючи шкоди господареві. Важливо й те, що, як правило, ефект АСІТ зберігається протягом усього життя.

Трохи про сумне

Проте ця дієва терапія має й недоліки. Головний їх пов'язані з походженням препаратів для АСИТ. Найчастіше вони є екстракти природного алергену. Ці препарати допомагають багатьом, але й побічні ефекти залишаються.значними. Причина в тому, що алерген, що міститься в препараті, так само зв'язується з імуноглобуліновими «антенами» опасистих клітин, як і природний алерген. І так само запускається каскад алергічних реакцій, формується імунна відповідь, аналогічна до самої хвороби, хоча і в полегшеній формі, пропорційній дозі алергену.

Крім того, якість та походження аллерговакцин, запропонованих медичними установами, часом викликає питання. Це не дивно, адже навіть для алергенів, з яких готують «фабричні» препарати, немає загальноприйнятих стандартів та критеріїв. Мірою їх ефективності вважається титр антитіл IgE, що виробляються організмом. Але цей показник характеризує швидше за хворого, ніж ліки! Звичайно, статистика може згладити амплітуду вираженості реакції у різних людей, проте такі ліки залишаються емпірично ефективними.

Істотний недолік АСІТ - її тривалість та незручність. Пацієнту доводиться проводити курс ін'єкцій, від трьох разів на тиждень до одного разу на місяць, або щодня приймати таблетку – і це протягом трьох – п'яти років! Чи у кожного хворого вистачить пунктуальності та терпіння? Висока вартість терапії робить її просто недоступною для багатьох.

Алергію викликає не шерсть сама по собі, а білки, що містяться в секреті сальних залоз, слині та інших виділення організму тварини. Основними серед них вважаються Fel d 1 (строго кажучи, він глікопротеїн, тобто білок з вуглеводною «доважкою») та Fel d 4. Це не завадило б запам'ятати творцям популярного серіалу «Нюхач», які нагородили головного героя алергією на кішок, але змусили сказати, що він «алергія на фелінін», певне, для наукового колориту. (Фелінін - низькомолекулярна речовина, похідна амінокислоти цистеїну,міститься в котячій сечі і при розкладанні утворює її неповторний запах, алергенів відношення не має.)

Алергени кішок відомі досить давно, а отже є можливість боротися з алергією. Розроблено методи імунотерапії, є й екзотичніші пропозиції — наприклад, деякі компанії продають спеціально виведених гіпоалергенних кішок, в організмах яких, за заявою продавців, не синтезуються шкідливі білки. Зрозуміло, що вартує така тварина недешево, і все це не вирішує проблеми дитини, яка не хоче нікому віддавати свого хоч і алергенного, але улюбленого кота.

Здатність цієї вакцини усувати клінічні прояви втричі вища, ніж у всіх нині відомих ліків, включаючи антигістамінні та стероїдні препарати. Перші значні результати були відзначені під час річного дослідження ефекту курсу лікування. При цьому курс складався всього з чотирьох ін'єкцій, зроблених протягом 12 тижнів, по одному уколу кожні три тижні (Randy Osborne, Nature Biotechnology, 2013, 31, 371-372, doi: 10.1038/nbt0513-371a).

Вакцина привернула до себе ще більше уваги, коли стали відомі результати дворічного дослідження - вдалося вдвічі (на 50%) знизити назальні та окулярні прояви алергії (нежить і подразнення очей). У той же час застосування плацебо дало лише 14,9%. Навіть «на малій дистанції» — у чотириденному дослідженні ліки не підвели, полегшивши симптоми на 38,3% (13,4% для плацебо). За словами керівника компанії Стіва Харріса, це небувалі результати не лише для алергології, а й для імунології загалом.

Коли частини кращі за ціле

Що означає «синтетична поліпептидна вакцина»? Звичайні синтетичні вакцини, як відомо з назви, не виділяють із природнихджерел, а синтезують хімічно in vitrо. Вони повністю копіюють амінокислотну послідовність білка алергену, але відрізняються низькою ефективністю і вимагають добавки додаткового компонента - імуномодулятора. Не дивно: те, наскільки «міцно подружаться» антиген і антитіло, багато в чому залежить від просторової структури білка. Синтетичні білки лінійні, їх амінокислотні ланцюжки не укладені в активну третинну структуру, і це знижує шанси стати гарною вакциною.

У складі нової вакцини імуномодулятора немає. Задум здається повністю провальним, але як тоді творці вакцини досягли видатних результатів?

Ідея була ризикованою: що якщо взяти не повну послідовність білка, а його короткі фрагменти-епітопи, на зразок тих, на які розрізають натуральний білок антигенпрезентуючі клітини? Такі фрагменти розпізнаються незрілими АПК. Формується постійне «алергенне тло», Т-хелпери знижують секреторну активність, отже, синтез антитіл IgE йде на спад, каскад реакцій за участю опасистих клітин (а також їх розмноження) поступово втрачає колишню інтенсивність, симптоми алергії не розвиваються. Відбувається не «перехоплення» вже синтезованих антитіл IgE, як у випадку з АСІТ, а скорочення їхньої кількості в принципі. Браво!

Коротко технологія створення вакцини проти алергії на котів виглядала так.

1. Спочатку були виявлені епітопи котячого алергену Fel d 1, які зв'язувалися з молекулами головного комплексу гістосумісності II на поверхні АПК і викликали реакцію Т-лімфоцитів.

2. Епітопи - фрагменти білка отримали in vitro методом пептидного твердофазного синтезу. Далі за допомогою тесту in vivo відібрали епітопи, які залучають певний різновид Т-хелперів 2 (Тh2). Секреторніпродукти саме цих Т-хелперів запускають реакції, що призводять до синтезу IgE. Крім того, для кожного епітопу перевірили, наскільки сильно вони впливають на вивільнення гістаміну. Усі синтетичні пептиди давали дуже слабку реакцію порівняно з природним алергеном (рис.2), отже їх вибирали найбільш сильно сенсибилизирующие.

3. Відібравши «еліту», сформували вакцину — набір із семи пептидів, кожен із яких містить один або два Тh2-активуючі епітопи.

2. Залежність вивільнення гістаміну (у відсотках від загального вмісту в обсязі крові) від природи епітопів. У синтезованих пептидів здатність викликати вивільнення гістаміну значно нижча, ніж у «цілісного» екстракту алергену (верхній графік), а отже, і клінічні прояви алергії від вакцини будуть сильно знижені.

Отже, нова вакцина відразу усунула основні недоліки АСІТ:

- вона не дає побічної реакції, аналогічної самої хвороби, як у випадку із цілісного алергену;

- час лікування та кількість ін'єкцій сильно скорочуються;

синтетичний шлях отримання вакцини дозволяє знизити її вартість, зробити доступною для більшої кількості хворих.

У перспективі це величезна допомога людям, які страждають від алергії під час цвітіння дерев та трав при зустрічі з кішкою або пилом. Зараз на основі описаного методу компанія розробляє вакцини до алергій на трав'янисті рослини, кліща домашнього пилу та пилок бур'янів амброзії, а також створює альтернативні схеми терапії та лікарські форми. Побажаємо оксфордським вченим успішних досліджень, а потім благополучного впровадження нових препаратів у медичну практику.