ЯК ПОДОЛАТИ НЕСУМІСНІСТЬ

Обговорюючи питання про трансплантацію ночі, ми говорили, що одним з основних методів подолання імунологічного бар'єру при пересадках є застосування хімічних імунодепресорів. Однак усі ці речовини - які нерідко доводиться вводити у великих дозах протягом кількох місяців - нешкідливі: вони різко пригнічують функцію імунної системи та знижують опірність організму стосовно різним інфекційним агентам.

Звичайно, взяти бар'єр несумісності було б найкраще, створивши специфічну ареактивність щодо трансплантаційних антигенів донора і зберігши нормальну реактивність на всі інші антигени. Однак до повсякденної клінічної практики цей метод ще не увійшов.

Побічні ефекти при імунодепресивній терапії пов'язані не тільки з неспецифічним пошкодженням імунної системи, але й придушенням функцій всіх інших тканин, що швидко діляться. Тому виникає питання: чи не можна знайти такий спосіб придушення імунологічної реактивності, при якому пошкоджувалися б лімфоїдні клітини, але не страждали інші клітинні елементи?

Розроблено декілька методів. Один з них полягає в тому, що перед трансплантацією проводиться дренаж грудної лімфатичної протоки – основного колектора лімфоцитів.

Однак більшого поширення в клініці набули різні антилімфоцитарні препарати, насамперед – антилімфоцитарна сироватка (АЛС) та отриманий з неї антилімфоцитарний глобулін (АЛГ). Дослідження, проведені в кількох лабораторіях на тваринах, підтвердили високу їх ефективність: ці речовини продовжували виживаність не тільки алогенних, але і ксеногенних трансплантатів. Надалі стали отримувати людські АЛС та АЛГ, імунізуючи коней лімфоїдними.клітинами людей (лімфоцитами крові, селезінки, грудної протоки).

Однак дозувати АЛЗ та АЛГ виявилося важко; до того ж вони мали побічну дію. Особливо часто з'являлися ускладнення внаслідок розвитку підвищеної чутливості до кінського білка (хворим вводили кінську сироватку).

Такими є основні методи подолання імунологічного бар'єру при пересадках.

Проте випробувані й інші способи. І серед них – ослаблення антигенних властивостей органів та тканин перед пересадкою.

Одна з подібних спроб закінчилася одним з найбільших наукових скандалів XX століття, який був пов'язаний з роботами керівника клініки шкірних хвороб Стенфордського університету Вільяма Саммерліна.

У 1970 році Саммерлін повідомив, що йому вдалося завдяки культивуванню в особливому розчині гак змінити властивості клаптя шкіри, що він стійко приживав у алогеїного реципієнта. У 1972 році він почав працювати в меморіальному раковому центрі в Слоун-Кеттерінг біля Нью-Йорка. Тим часом спроби інших вчених, зокрема й Медавара, підтвердити сенсаційні результати Саммерліна не мали успіху. Але в нього самого досліди продовжували давати блискучі наслідки: шкіра чорних мишей стійко приживала у білих мишей-реципієнтів.

Розгадка прийшла несподівано: служитель віварія раптом виявив, що Саммерлін фарбує чорним фломастером шерсть білих мишей.

Важко зрозуміти, як дійшов Саммерлін до такого шахрайства. Не виключено, що в перших дослідах у нього випадково вийшли позитивні результати, швидше за все, внаслідок технічної помилки. Але він уже поспішив повідомити про сенсаційне відкриття весь світ. Кар'єристські міркування, відсутність етичних норм взяли гору. Тим часом шахрайство в науковій роботі не тільки аморальне,а й безглуздо: перевірочні роботи раніше чи пізніше виявлять підробку.

Гіпотеза Саммерліна була так ґрунтовно скомпрометована, що до неї довго не поверталися. Однак надалі дослідження було продовжено. Так, попереднє культивування в пробірці клітин мишачої щитовидної залози сприяло збільшенню їхньої виживання в організмі реципієнтів. За даними на 1981 рік, 8 із 38 трансплантатів тимусу, які зазнали попереднього культивування, продовжували функціонувати у реципієнтів протягом 4 років. У дослідах на щурах подібна дія на тканину підшлункової залози також збільшувала її виживання у реципієнтів. Є дані, що вирощування у певних умовах у пробірці сприяє також повільнішому відторгненню алотрансплантатів нирки.

Нині найперспективнішим методом подолання тканинної несумісності є вибір адекватного донора. Розроблено декілька методів. Один із них - визначення тканинної сумісності за лейкоцитарними антигенами.

Сильні трансплантаційні антигени у людей виявляються найкраще у лейкоцитах. Вони контролюються основним комплексом генів тканинної сумісності - HLA-комплексом (Human Leucocyte artigens). Він включає п'ять локусів або груп генів: HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-Д і HLA-ДR, які контролюють біосинтез 93 антигенів тканинної сумісності. Антигени НLА-ДR-локусу виявляються за допомогою реакцій у змішаних культурах лімфоцитів донора та реципієнта, тоді як інші визначаються за допомогою відповідних імунних сироваток.

Гени, що контролюють антигени тканинної сумісності, знаходяться в тій же ділянці хромосоми, що і гени, що визначають силу імунної відповіді. Можна припустити існування тісного взаємозв'язку між цими антигенами та здатністюорганізму до імунної відповіді, причому проявляється вона найвиразніше в особливостях реакції Т-лімфоцитів: по-перше, вони навчаються розпізнавати власні антигени тканинної сумісності в процесі свого дозрівання в тимусі; по-друге - дізнаються будь-які чужорідні речовини лише у зв'язку зі "своїми" антигенами головного комплексу тканинної сумісності.

У імунологічних лабораторіях є набір сироваток, кожна з яких здатна реагувати з тим чи іншим трансплантаційним антигеном. У клітинах одних людей містяться одні з цих речовин, у клітинах інших – інші. Чим менше таких відмінностей між тканинами реципієнта та донора, тим вища можливість стійкого приживлення трансплантату.

У 1969 році у Москві гостював імунолог групи К. Барнарда Мартін Бота. В інтерв'ю кореспонденту "Літературної газети" він сказав: ". ми розглянули досвід ста п'ятдесяти пересадок серця, зроблених на той час у всьому світі, і дійшли висновку, що тканини реципієнта та донора не повинні бути несумісні більш ніж за двома-трьома групами антигенів". Якщо несумісність більше, я особисто не хотів би брати участь в операції. Думаю, що і Барнард згоден зі мною.

Трансплантаційні антигени містяться лише у ядерних клітинах, зокрема у лейкоцитах. А, скажімо, у червоних кров'яних кульках, які не мають ядра, їх нема. Тому сумісність за антигенами груп крові зовсім не означає сумісності щодо трансплантаційних антигенів. Однак бажано, щоб у донора та реципієнта була та сама група крові.

Другий метод встановлення придатних донорів – змішування культур лімфоцитів. Виявлялося, що при культивуванні суміші лімфоцитів, взятих від двох індивідуумів, які не є ідентичними близнюками, клітини збільшуються в розмірах і інтенсивно піддаютьсяподілу. Чим більше несумісні один з одним донор і реципієнт, тим виражені зміни. Тому найкращим донором буде той, при додаванні лімфоцитів якого реєструється найменша кількість клітин, що діляться. Звичайно, такий тест придатний, коли є кілька кандидатур.

Коли ж йдеться про відбір осіб для пересадки нирок, то зараз не донора підбирають до реципієнта, а навпаки – реципієнта до донора. В даний час створено міжнародні центри, в електронній пам'яті яких записано антигенну абетку всіх хворих, яким потрібна ця операція. І практично вдається підібрати сумісний реципієнт для будь-якого донора.

До 1978 року було зроблено близько 15000 пересадок нирок, до 1982 року - близько 40000. У СРСР перша така операція була проведена в клініці академіка Б. В. Петровського в 1965 році, а в 1982 році у нас було вже 18 центрів з пересадки цього органу . Тривалість виживання алотрансплантатів нирок неухильно збільшується: 1982 року вони функціонували щонайменше два роки в 50% реципієнтів.

Вражаючі успіхи отримані у сфері пересадок печінки. Вперше таку трансплантацію зробили 1963 року, а вже 1970 року її здійснили 100 хворим; з 1966 по 1979 рік було зроблено 170 таких операцій, причому 56 реципієнтів жили понад рік, 20 – понад 5 років. З 1980 року почали застосовувати препарат циклоспорин, і це майже вдвічі збільшило тривалість життя хворих. З 1980 по 1982 рік вироблено 40 пересадок печінки. Найбільша тривалість життя реципієнтів становила 12,5 року.

Складніша ситуація з підшлунковою залозою. З 1966 по 1982 рік у всьому світі її пересадили 223 хворим, і лише у 20 трансплантатів функціонували більше року. Найбільш перспективною виявилася пересадка не самої залози, а їїбета-клітин, що виробляють інсулін: після попереднього культивування поза організмом вони здатні довго виживати в тілі алогенного реципієнта. У московському НДІ трансплантації органів і тканин В. Н. Блюмкін отримав чисті культури бета-клітин із плоду людини. У цьому ж інституті член-кореспондент АМН СРСР В. І. Шумаков зробив 30 пересадок цих клітин людям, хворим на діабет, не застосовуючи імунодепресори, причому у частини з них лікувальний ефект реєструвався до трьох років. Про ці дослідження було повідомлено на Всесоюзній конференції з трансплантації органів та тканин, що проходила у Тбілісі восени 1982 року.

Значно значні успіхи отримані при пересадках інших ендокринних органів. Так, у московській клініці, керованій професором І. Д. Кірпатовським, до 1982 року було зроблено 134 пересадки яєчка, і у 33 реципієнтів відзначалася стійка нормалізація статевої функції.

Які ж перспективи пересадок органів та тканин у майбутньому?

Прогноз виявився надто оптимістичним. Ми з вами, читачу, живемо у 80-ті роки, але нічого подібного поки що не вдалося досягти.

Навряд чи є сенс гадати, якого року повністю подолають бар'єр несумісності. Одне безперечно: це станеться! І малоймовірно, що на основі вже наявних даних: знадобляться, очевидно, нові відкриття, нові теоретичні підходи до цієї проблеми. Але передбачити їх ми поки що не можемо.

Очевидно, одним із основних методів, які сприятимуть подоланню бар'єру несумісності, є розробка більш досконалих та нешкідливих способів відтворення імунологічної толерантності у дорослих організмів. Можливо, що прогрес у цій галузі буде пов'язаний із застосуванням антиідіотипних сироваток.

Не виключено, що шляхи до бажаного буде легшенамацати, якщо вдасться з'ясувати механізм деяких досі не пояснених явищ, що спостерігаються при пересадках у тварин. У цьому відношенні значний інтерес представляє так званий феномен Келна: у свиней алогенний трансплантат печінки не відкидається протягом п'яти років і більше без супутньої імунодепресивної терапії. Сутність цього феномена залишається незрозумілою, і виключено, що її з'ясування допоможе розробити ефективні методи отримання імунологічної толерантності в людей.

Можна сподіватися, що вдасться відтворити толерантність до ксеногенних трансплантатів. Поки що спроби пересадити людині органи від інших видів тварин, і насамперед мавп, не дали обнадійливих результатів. Їхнє майбутнє залежить від успіхів у галузі розробки ефективних методів відтворення толерантності у дорослих організмів та отримання малотоксичних та ефективних імунодепресорів.

Важлива проблема – розробка методів тривалого зберігання органів. На кожен мільйон жителів нашої планети 50-100 людей щорічно потребують пересадки нирки. Тому мають бути створені банки органів, одержаних після смерті людей, які загинули від нещасних випадків. Робота таких банків буде тим ефективнішою, чим тривалішої консервації вдасться досягти. Такі банки зараз організовані у низці країн, зокрема й у СРСР. Необхідно, проте, подальше вдосконалення їхньої роботи, отримання консервуючих рідин та препаратів, здатних забезпечити збереження органів поза організмом.

Перспективне конструювання штучних органів.

В даний час проводяться інтенсивні дослідження зі створення штучного серця. Були отримані перші успішні результати у дослідах на телятах. А 1983 року вперше вдалося продовжити життя людині більш ніжна три місяці завдяки пересадці штучного серця. Можна сподіватися, що в найближчому майбутньому рукотворне серце служитиме людині. Отримано обнадійливі результати щодо "конструювання" штучної підшлункової залози. Зроблено мініатюрну штучну нирку. Можна сміливо сказати, що у майбутньому цілком реальним стане формування кібернетичних організмів (кіборгів), у якому функціонуватимуть штучні органи,