Клініко-патогенетичні аспекти перивентрикулярної лейкомаляції у дітей (імуногенетичні
ТАШКЕНТСЬКИЙ ІНСТИТУТ УДОСКОНАЛЕННЯ ЛІКАРІВ
на правах рукопису
САЙФУТДІНОВА Сайора Раупівна
ПЕРИВЕНТРИКУЛЯРНОЇ ЛЕЙКОМАЛЯЦІЇ У ДІТЕЙ (ІМУНОГЕНЕТИЧНІ ПАРАЛЕЛІ І ПІДХОДИ ДО ТЕРАПІЇ)
14.00.38 – Медична генетика
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктори медичних наук
Робота виконана у Ташкентському інституті удосконалення лікарів
| Наукові консультанти: | доктор медичних наук, професор |
| ШАМАНСУРІВ Шоанвар Шомурадович | |
| доктор біологічних наук, професор | |
| МУХАММЕДІВ Рустам Султанович | |
| Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професорРАХІМБАЄВА Гульнара Саттарівна |
| доктор медичних наук, професорСАДИКОВА Гульчехра Кабулівна | |
| Провідна організація: | доктор біологічних наукТУРДИКУЛОВА Шахло УткурівнаАкадемія Післядипломної освіти України |
Захист дисертації відбудеться «___»_________2011 року о ____ годині на засіданні спеціалізованої Ради Д 087.49.02 при Ташкентському інституті удосконалення лікарів (100007, м. Ташкент вул. Паркентська, 51).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Ташкентського інституту удосконалення лікарів
Автореферат розісланий «___»____________2011 року.
доктор медичних наук С. З. ЄШИМБЕТОВА
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСЕРТАЦІЇ
Актуальність роботи. Поразки головного мозку у дітей раннього віку займають чільне місце у структурі перинатальної патології нервовоїсистеми і є основною причиною інвалідизації та дезадаптації у пізнішому періоді (Барашнев Ю. І. та ін., 2005; Вельтищев Ю. Є., 2004; Пальчик А. Б., 2008; Гайнетдінова Д. Д., 2009).
Для ураження мозку у дітей, яке найчастіше виявляється у недоношених, характерна перивентрикулярна локалізація. Помітне місце серед перивентрикулярних уражень головного мозку у недоношених дітей посідає перивентрикулярна лейкомаляція (ПВЛ).
Серед недоношених дітей до 33 тижнів гестації ПВЛ зустрічається з частотою 4-10%, а серед доношених - у 0,06% (Kmgeloh-Mann I., 2003; Marret S., 2003). Тим часом справжню поширеність ПВЛ у недоношених дітей, що вижили, визначити складно, оскільки методи нейровізуалізації не дозволяють виявити всі випадки ураження мозку.
Так, серед недоношених дітей, які померли на першому тижні життя, ПВЛ виявляється у 7%; серед дітей, що загинули після семиденного віку, на автопсії ПВЛ виявляється у 75% (VoIpe J. J., 2001). У дітей, яким потрібно апаратне дихання, частота розвитку ПВЛ може досягати 60%, на відміну невентильованих дітей, серед яких ПВЛ реєструється у 6%. Прогностично найбільш несприятливою є кістозна форма ПВЛ.
Ступінь вивченості проблеми. Перивентрикулярна лейкомаляція являє собою некроз та/або гліоз білої мозкової речовини, обумовлений перинатальними причинами і локалізується переважно в областях, що прилягають дорзально і латерально до зовнішніх країв бічних шлуночків, при незначному ураженні віддалених від цих вогнищ ділянок білої речовини (Mar 0). VoIpe J. J., 2001).
В останні роки особливу увагу дослідників привертає молекулярно-генетичні основи розвитку перивентрикулярної лейкомаляції та ускладненоїперивентрикулярним крововиливом, та пошук можливостей управління експресією генів, залучених у реалізацію клітинної загибелі в умовах гіпоксії, асфіксії та травми. Однак виявити конкретні поліморфні варіанти генів або генні мутації, що визначають розвиток гіпоксично-ішемічного або геморагічного ПВЛ, досі не вдавалося.
У комплексі лікувальних заходів при ПВЛ, поряд з базисною терапією, спрямованою на підтримку життєво важливих функцій організму, та патогенетичною терапією, метою якої є відновлення порушеного кровотоку, особливе місце відводиться нейропротекції. 2009), виявив лише 2 нейропротектори – кортексин та церебролізин, при застосуванні яких у ході клінічних досліджень при ПВЛ отримано позитивний результат. Церебролізину присвячено велику кількість клінічних та експериментальних досліджень. Показано, що церебролізин має активну мультимодальну дію, спрямовану на ряд ключових механізмів процесу нейродегенерації. Однак ефективність церебролізину при різних генотипах FII, FV у дітей раннього віку із ПВЛ не вивчена.
Зв'язок дисертаційної роботи з тематичними планами науково-дослідних робіт. Дисертаційна робота виконана за тематичним планом науково-дослідних робіт кафедри неврології дитячого віку ім. Ш.Ш. Шамансурова Ташкентського інституту удосконалення лікарів
Мета дослідження. Комплексне вивчення клініко-генетичних аспектів перивентрикулярної лейкомаляції та її ускладнень, залежно від поліморфізму генів у дітей та обґрунтування доцільності застосування нейропротекторної терапії.
Завдання дослідження.
1. Визначитичастоту та характер неврологічних розладів, структуру ускладнень у дітей з перивентрикулярною лейкомаляцією.
2. Дослідити роль стану для оцінки перебігу окремих клінічних ознак та визначення прогнозу при перивенітрикулярній лейкомаляції, ускладненій перивентрикулярним крововиливом.
3. Виявити наявність асоціації між поліморфними варіантами генів-кандидатів при ПВЛ: фактором V Лейдену, протромбіном G20210A фактором II.
4. Вивчити частоту народження та структуру ускладнень у дітей з ПВЛ та перивентрикулярним крововиливом (ПВК) залежно від характеру «ген-генних взаємодій» та генотипічних поєднань.
5. Розробити методику та вивчити інформативність для діагностики та прогнозування перебігу судинних порушень геморагічного та ішемічного характеру при ПВЛ з використанням доступних нейрофізіологічних методів дослідження.
6. Оцінити ефективність запропонованої схеми терапії з використанням нейропротекторів на темпи нормалізації неврологічного статусу, показники інтракраніального кровотоку та структурні порушення головного мозку у відновлювальному періоді ПВЛ.
Об'єкт та предмет дослідження. Було обстежено 150 дітей віком від 1-го дня до 1-го року життя, які перенесли перивентрикулярну лейкомаляцію, ускладнену перивентрикулярними крововиливами, та 50 здорових дітей.
Методи дослідження. Під час обстеження дітей було зроблено: клініко-анамнестичний метод із вивченням антропометричних показників (довжини, маси тіла, коло грудної клітки, голови, периметр плечового пояса), зрілості новонароджених та його стан; неврологічне обстеження з використанням оціночних шкал Л.О.Бадаляна та Журба-Мастюкової; нейрофізіологічні методи: нейросонографія,допплеросонографія, електроенцефалографія, КТ, МРТ, показники гормонального статусу, молекулярно-генетичні дослідження; статистична обробка одержаних результатів.
Основні положення, що виносяться на захист.
1. Провідними факторами ризику ПВЛ та ПВК є ускладнений перебіг вагітності та пологів (загроза переривання вагітності, ГРВІ, TORCН-інфекції, ХВГП, аномалія родової діяльності).
Тяжкість перебігу захворювання залежить від давності захворювання, глибини, обсягу та локалізації ураження, що можливо визначає прогноз захворювання
2. У дітей узбецької національності мутації генів FII (G20210A) та FV(G169A) є фактором ризику розвитку ПВЛ. При цьому поліморфізм генів FII G20210A та FV G169A може бути фактором ризику розвитку ускладнень (ПВК та ПВЛ з ПВК).
3. У розвитку перивентрикулярної лейкомаляції важливе значення мають «ген-генні взаємодії», частіше виявляються такі поєднання генотипів як «FII G20210A + FV G169A», при цьому ризик розвитку ПВЛ збільшується в 2,5 рази.
4. Стандартизація методики УЗД забезпечує більш детальну оцінку стану анатомічних структур головного мозку у дітей та виявлення комплексу патоморфологічних змін при судинних порушеннях в умовах мінімальної інвазивності діагностичних процедур у дітей із церебральною патологією.
5. Дослідження необхідно планувати з урахуванням діагностичної ефективності, безпеки та пріоритетних можливостей сучасних нейровізуалізуючих методів у конкретній клініко-діагностичній ситуації.
Фармакотерапія церебролізином коригує на вивчені показники. Дія церебролізину впливає на темпи нормалізації неврологічного статусу та структурних порушень головного мозку.
Наукова новизна. Вперше в Узбекистані вивчено структуру ускладнень ПВЛ та ПВК, які залежать від етіології, тривалості захворювання, глибини та поширеності патологічного вогнища.
Вперше вивчений поліморфізм генів-кандидатів при ПВЛ у дітей узбецької популяції фактор: V Лейден, протромбін G20210A фактора II.
Вперше показано вплив факторів тромбофілічного ризику – фактора V Лейдену та мутації протромбіну G20210A фактора II – на розвиток внутрішньочерепних крововиливів та ПВЛ у недоношених дітей.
Вперше показано, що низька згортання факторів згортання, таких як поліморфізм стимулятора фактора FII, FV, може не тільки збільшити ризик внутрішньочерепного крововиливу, але і впливає на стан мозкового кровообігу у дітей, що передчасно народилися, сприяючи розвитку ПВЛ.
Наукова та практична значимість результатів дослідження. Вимірювання генетичного фону на ранній стадії захворювання дозволяє визначити вплив факторів тромбофілічного ризику – фактора V Лейдену та мутації протромбіну G20210A – на розвиток внутрішньочерепних крововиливів та ПВЛ у дітей віку, оцінити стан нервової системи в динаміці, особливо у недоношених дітей, що дозволяє об'єктивізувати діагностику та контролювати ефективність терапії.
Лікувальні заходи щодо церебральних розладів при ПВЛ слід проводити з урахуванням вираженості морфологічних змін та адаптаційних резервів. Включення у комплексне лікування при ПВЛ церебролізину дозволяє підвищити ефективність терапії.
Реалізація результатів. Результати дисертаційної роботи впроваджено у навчальну програму кафедри неврології дитячого віку Ташкентського інституту удосконалення лікарів, а також у лікувально-діагностичнуроботу Республіканського спеціалізованого науково-практичного медичного центру акушерства та гінекології, відділення мікроневрології ДКДБ.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ
Матеріал та методи дослідження. З 2005 по 2009 р.р. у стаціонарних умовах було проведено комплексне обстеження 150 дітей віком від 1-го дня до 1-го року життя, які перенесли перивентрикулярну лейкомаляцію, ускладнену перивентрикулярними крововиливами, та 50 здорових дітей. Дослідження проводились у РСПНМЦ акушерства та гінекології та у відділенні патології недоношених дитячої лікарні №5 м. Ташкента. У катамнезі діти спостерігалися у відділенні мікроневрології ДКДБ.
Обстежені було поділено на три групи. 1-у групу склали 102 (51,0%) дитини з перивентрикулярною лейкомаляцією, ускладненою перивентрикулярним крововиливом. До 2-ї групи включено 48 (24,0%) дітей з перивентрикулярним крововиливом. До 3-ї групи увійшли 50 (25,0%) умовно здорових дітей з невираженою церебральною патологією.
Ступінь недоношеності визначали з урахуванням гестаційного віку, маси тіла та зростання, морфологічних та функціональних ознак недоношеності. У 1 групі доношених було 39 (38,2%), у 2 – 30 (62,5%), у 3 – 49 (98,0%); недоношених відповідно 63 (61,8%), 18 (37,5%) та 1 (2,0%).
Характер перенесеної гіпоксії визначали за схемами, розробленими Г. М. Савельєвою (1981), М. В. Федоровою (1982), Н. П. Шабаловим та співавт. (1990), на підставі сукупності анамнестичних та документальних даних про особливості перебігу вагітності та пологів, результатів гістологічного дослідження плацентарної тканини, клінічного огляду дітей з виділенням ознак, характерних для новонароджених, які перенесли у період вагітності хронічне кисневе голодування(внутрішньоутробна гіпотрофія, морфофункціональна незрілість, трофічні порушення та ін.), неврологічного статусу, а також за результатами аналізу перебігу періоду адаптації.
У всіх дітей проводили клініко-неврологічні та параклінічні дослідження, які включали оцінку наступних параметрів: антропометричні показники (довжина, маса тіла, коло грудної клітки, голови, периметр плечового пояса) отримані за допомогою горизонтального ростометра, медичних (електронних) ваг та сантиметрової стрічки. Точність виміру для довжини тіла, кола грудей, голови, периметр плечового пояса склала ±0,1 см, маси тіла ±10 г; клініко-анамнестичний метод – застосована карта комплексного обстеження породіль та новонароджених.
При неврологічному обстеженні новонароджених дітей ґрунтувалися на даних Л. О. Бадаляна та Журба-Мастюкової.