Ламотриджин у лікуванні епілепсій, НейроNEWS психоневрологія та нейропсихіатрія
Епілепсія в сучасному розумінні – це гетерогенна група синдромів, що мають різні клініко-нейрофізіологічні, нейровізуалізаційні характеристики та відрізняються за течією та прогнозом.
В основі лікування епілепсії лежить раціональна фармакотерапія, яка неможлива без діагностики форми захворювання. Чинна класифікація епілепсій базується на етіології та характері епілептичної активності (фокальної чи генералізованої).
За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, епілепсії є хронічним неінфекційним розладом діяльності мозку, якому схильні люди різного віку. Цей розлад займає третє місце за поширеністю серед неврологічних захворювань та зустрічається у 05-15% населення планети. Майже 80% людей, які страждають на епілепсію, проживають у країнах з низьким та середнім рівнем доходу. Разом з тим три чверті людей, які страждають на цю недугу, в країнах, що розвиваються, не отримують лікування, якого вони потребують, з різних причин.
Слід зазначити той факт, що епілепсія є хронічним розладом, що нерідко супроводжується, крім нападів, цілим спектром порушень (когнітивних, гормональних, психологічних, психічних), при цьому в більшості випадків – курабельне захворювання. У 40-50% пацієнтів контроль над припадками може бути досягнутий вже при застосуванні першого протиепілептичного препарату (ПЕП). Це можливо при призначенні відповідного типу нападів ПЕП у адекватних терапевтичних дозах. За даними деяких сучасних досліджень, використання ПЕП в монотерапії або комбінації в 70% випадків призводить до успішного лікування епілепсії. Однак, близько третини пацієнтів залишаються фармакорезистентними. Це призводить дотравматизму, серйозним ускладненням з боку низки органів та систем, включаючи підвищений ризик смертельного результату та виникнення важких психологічних наслідків як однієї з найістотніших проблем епілепсії.
Стратегія лікування ПЕП повинна бути індивідуалізована відповідно до типу нападу, синдрому епілепсії, додаткового лікування та супутньої патології, способу життя пацієнта та його переваг, а також його сім'ї. Діагноз епілепсії слід критично оцінити і поставити під сумнів, якщо напади продовжуються, незважаючи на оптимальну дозу ПЕП першої лінії. Бажано, щоб пацієнти наскільки можна отримували лікування одним ПЭП (монотерапия). Якщо початкове лікування не дає терапевтичної відповіді, призначений препарат можна замінити іншим. У період перемикання на інший лікарський засіб необхідно застерегти пацієнта щодо можливих небажаних проявів. Призначення комбінованого лікування (додаткове або додаткове) слід розглядати лише тоді, коли за допомогою монотерапії не вдалося усунути напади. Якщо комбінована терапія не приносить стійкого ефекту, лікування потрібно повернути до режиму (моно-або комбінована терапія), який виявився найприйнятнішим для пацієнта. У разі, коли при прийомі ПЕП проявляються побічні ефекти або продовжуються напади, доцільно використовувати другий препарат, який може бути альтернативним лікарським засобом першої або другої лінії, і довести до відповідної або максимальної дози, що переноситься, після чого перші ліки слід поступово відмінити (NICE, 2012 ).
Ризики та користь продовження або скасування терапії ПЕП слід обговорювати з пацієнтами, у яких не було нападів принаймні протягом двох років. Рішення про продовження або скасування лікування пацієнту таспеціалісту необхідно приймати після всебічного обговорення ризиків та користі. Хворі повинні розуміти ризик рецидиву нападу при лікуванні та без нього. Під час обговорення слід враховувати деталі синдрому епілепсії, прогнозу та способу життя пацієнта. Припинення лікування ПЕП у дитини або дорослої, у якої припинилися судоми, слід виконувати повільно (2-3 місяці), і один лікарський засіб має бути скасовано за один раз. Необхідно дотримуватись особливої обережності в період переривання прийому бензодіазепінів та барбітуратів (може зайняти до 6 місяців або довше), оскільки існує ймовірність розвитку залежності та синдромів відміни та/або рецидиву судом. Повинен бути розроблений план дій, узгоджений з пацієнтом та його родичами, у разі, якщо напади рецидивують. У такому разі скасування препарату припиняється, і необхідно негайно звернутися за медичною допомогою. Скасування ПЕП має проводитися під наглядом спеціаліста (NICE, 2012).
Ламотриджин дуже добре вивчений, а щодо його застосування накопичено величезний досвід у різних клінічних ситуаціях. Він зареєстрований у багатьох країнах, широко та успішно застосовується для лікування дорослих та дітей старше 2-х років з парціальними та генералізованими нападами, включаючи тоніко-клонічні судоми, а також напади при синдромі Леннокса-Гасто у складі комбінованої терапії або монотерапії (Meldrium, 1996 ). Слід підкреслити ефективність ламотриджину при вперше виявленій епілепсії з парціальними та вторинно-генералізованими нападами. При згаданих формах параметри ефективності даного препарату в рамках монотерапії (скорочення частоти нападів, зменшення їх тяжкості) можна порівняти з такими для конвенційних препаратів – карбамазепіну та фенітоїну, тоді як переносимість ламотриджину.значно краще, а частота побічних ефектів нижче. Таким чином, значна кількість пацієнтів, які приймали цей препарат, завершили дослідження (Binnie, 1994; French, 2004).
Препарат ефективний при монотерапії типових абсансів. Більше того, згідно з останніми оновленими рекомендаціями NICE (2012) карбамазепін та ламотриджин, поряд з вальпроатами, розглядаються серед засобів першої лінії вибору при лікуванні епілепсії як з парціальними, так і генералізованими нападами у дітей від 2-х років, підлітків, вагітних жінок. Ламотриджин високоефективний щодо резистентних дитячих форм епілепсії, оскільки запобігає вторинній генералізації нападів. У багатьох дослідженнях відзначено його сприятливий вплив на когнітивні функції та психоемоційну сферу, що не властиво антиконвульсантам першого покоління та багатьом новим ПЕП (NICE, 2012).
Головний механізм дії ламотриджину пов'язаний з блокуванням потенціал-залежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів і пригніченням надмірного вивільнення збудливих нейротрансмітерів, насамперед глутамату (амінокислота, яка відіграє ключову роль у розвитку епілептичних нападів). Крім того, описано вплив на кальцієві канали, ГАМК-ергічний та серотонінергічний компоненти. Препарат практично повністю всмоктується із шлунково-кишкового тракту, має лінійну фармакокінетику, метаболізується у печінці шляхом глюкуронізації за допомогою ферменту глюкуронілтрансферази (UGT1A4) без участі системи цитохрому Р450. Досить високі показники переносимості пов'язані з обмеженою кількістю побічних ефектів, особливо порівняно з карбамазепіном або фенітоїном (Aldenkamp, 2003; Brodie, 1995).
Оскільки вальпроат натрію інгібує метаболізм ламотриджину тазбільшує період напіввиведення, концентрацію у сироватці крові та його токсичність, їх поєднане застосування не рекомендується. Якщо таке призначення є необхідним, слід застосовувати знижену дозу ламотриджину. Невід'ємним є ретельне клінічне спостереження за пацієнтом та контроль концентрації препарату у сироватці крові. Зокрема, слід враховувати ймовірність появи серйозних реакцій шкіри, і при їх виникненні негайно припинити застосування ламотриджину. При раптовій відміні вальпроату натрію концентрація ламотриджину знижується, що може спричинити відновлення судом. Тому необхідно збільшення дози ламотриджину.
Незважаючи на досить сприятливий профіль безпеки, ламотриджин має потенційну здатність викликати алергічні реакції: висипання на шкірі (найчастіше ускладнення), синдром Стівенса-Джонса і навіть токсичний епідермальний некроліз - синдром Лайелла (частіше в рамках політерапії). Виникнення побічних реакцій переважно відзначається під час титрування дози. Вони мають транзиторний характер і не вимагають відміни препарату, ні медикаментозної корекції. До інших побічних дій відносяться: запаморочення, атаксія, парестезії, сонливість, уповільненість реакцій, емоційна лабільність, підвищена збудливість, зниження маси тіла (Besag, 1995; Brodie, 1995; Guberman et al., 1999).
Досвідченим шляхом були отримані дані про найнижчу частоту неефективності ламотриджину в порівнянні з іншими ПЕП, за винятком окскарбазепіну (French et al., 2004). У терапії ламотриджином особливо цінним є можливість корекції депресивної симптоматики. За даними Kettler et al., ламотриджин є препаратом з антиглутаматергічною активністю, що пояснює його антидепресивний таанксіогенний ефект. Крім того, він має здатність гальмувати зворотне захоплення серотоніну в тромбоцитах крові людини та синаптосомах мозку щурів in vitro, що наближає його до антидепресантів групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (Langosch, 1999).
Під час прийому ламотриджину рівень фолієвої кислоти в плазмі не знижується, що також може пояснювати відсутність депресивної симптоматики у пацієнтів під час терапії цим антиконвульсантом (Gutierrez et al., 2005). Більше того, ламотриджин має позитивні характеристики, що допускають його застосування у жінок дітородного віку та вагітних.
Проте жінок, які приймають ламотриджин, необхідно попередити, що одночасне використання будь-якого протизаплідного засобу, що містить естроген, може спричинити значне зниження рівня препарату та протизаплідних засобів. У такому разі дозу ламотриджину слід відкоригувати (Isojarvi, 1998).
За даними Регістру вагітностей Великобританії, частота аномалій розвитку на фоні прийому ламотриджину склала 3,2 %, для порівняння: середня частота для антиконвульсантів загалом – 4,2 %, при політерапії – 6,0 %, на фоні прийому вальпроатів – 6,2 %, у жінок з епілепсією, які приймають протиепілептичні препарати, – 3,5 %. При цьому показаний дозозалежний ефект, тобто підвищення доз зростає частота аномалій розвитку. Так, ризик прийому ламотриджину в дозах до 200 мг на добу становить 1,9 %, у дозах, що перевищують 200 мг на добу, призводить до збільшення частоти аномалій до 5,4 %, прийом вальпроатів у дозі, що перевищує 1000 мг на добу. , - До 9,1%. Тому для профілактики аномалій розвитку до настання вагітності важлива оптимізація терапії з використанням по можливості одного препарату мінімально.ефективні дози. Слід враховувати коливання рівня ламотриджину в крові під час вагітності та після пологів (Morrow et al., 2006).
У період вагітності спостерігається зниження концентрації ламотриджину в крові переважно з двох причин: збільшення маси тіла та збільшення кліренсу під впливом естрогенів за рахунок активації глюкуронізації. Кліренс ламотриджину помітно відрізняється у різні триместри вагітності, досягає максимуму до 32-го тижня, може становити понад 330% від значень до вагітності (Adab, 2006).
За даними метааналізу, ламотриджин достовірно перевершує всі відомі ПЕП за часом до невдачі лікування (time to treatment failure) (NICE, 2012; Jan Tudur Smith et al., 2007).
При визначенні невдачі терапії (як через розвиток побічних ефектів, так і через відсутність контролю нападів) найефективнішим вважається вальпроат, найменш топірамат. Ламотриджин зайняв проміжне місце у зв'язку з його найкращою переносимістю, високою передбачуваністю ефекту та високою задоволеністю пацієнтів від лікування. До того ж вальпроати порівняно з топіраматом та ламотриджином рідше були причиною неспроможності лікування через неадекватний контроль над нападами. Навіть при переведенні пацієнтів, які приймають ламотриджин (через недостатній контроль над нападами) та топірамат (внаслідок появи непереносних побічних ефектів на вальпроат), цей препарат показував найкращий результат.
Важливою перевагою ламотриждина є його порівняно доступна вартість. Особливо це важливо при тривалому застосуванні в комбінації з іншими групами препаратів.
В даний час важливим напрямом досліджень є економічна оцінка інноваційних технологій лікування епілепсії як патології, яка потребуєміждисциплінарного підходу Фармакоекономічно ламотриджин оцінюється дуже високо. Зважена середня вартість на 1 мг препарату при офіційному оцінюванні в 4 рази нижче за топіромат. Вартість ефекту поступається тільки карбамазепіну та окскарбазепіну, при цьому ефективність перевищує карбамазепін (NICE, 2012).
Таким чином, ламотриджин є добре вивченим, ефективним, добре переносимим препаратом широкого спектра дії як монотерапії, так і додаткової терапії, що володіє позитивним ефектом на когнітивні функції і настрій.
Різноманітність дозових та лікарських форм ламотриджину дозволяє застосовувати максимально гнучкі схеми фармакотерапії та досягати оптимального рівня індивідуалізації лікування та, відповідно, комплаєнсу, а також зменшити економічне навантаження під час проведення довготривалої терапії.
ПідготувалаАнтонюк Тетяна