Медичне використання статинів
Статини (або інгібітори ГМГ-КоА-редуктази) є класом препаратів, що застосовуються для зниження рівня холестерину шляхом інгібування ферменту ГМГ-КоА-редуктази, що грає центральну роль у виробництві холестерину в печінці. Підвищені рівні холестерину пов'язані з розвитком серцево-судинних захворювань, а прийом статинів запобігає розвитку серцево-судинних захворювань у пацієнтів з високим ризиком. Дослідження показало, що статини є найбільш ефективними для лікування серцево-судинних захворювань (ССЗ) як стратегія вторинної профілактики, при цьому не до кінця встановлена їхня користь для пацієнтів з підвищеним рівнем холестерину, але без історії ССЗ у минулому. Статини мають деякі побічні ефекти, включаючи невелике збільшення ризику розвитку діабету та порушень у тестах печінкового ферменту. Крім того, статини можуть виявляти рідкісні, але серйозні побічні ефекти, зокрема, ушкодження м'язів, і деякі лікарі вважають, що статистини виписувати небезпечно. З 2010 року на ринку з'являються, серед інших, такі статини: симвастатин, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин та розувастатин. Існує ряд досить значних щодо побічних ефектів відмінностей між симвастатином і правастатином. Бестселером серед статинів є аторвастатин, який у 2003 році став найбільш продаваним фармацевтичним препаратом в історії, у 2008 році Pfizer врятував від його продажів 12,4 млрд. дол. США. У деяких препаратах використовується поєднання статинів та інших препаратів, таких як езетимиб/симвастатин, однак не було виявлено, що вони мають перевагу перед симвастатином.
Медичне використання статинів
Перед використанням статинів лікарі зазвичай рекомендують людямспробувати «змінити спосіб життя», у тому числі дієту, яка має бути спрямована на зниження рівня холестерину та фізичні вправи; статини або інші фармакологічні препарати можна рекомендувати пацієнтам, яким не вдається знизити рівень холестерину завдяки дієті або зміні способу життя.
Первинна профілактика
Досі триває дискусія щодо ефективності статинів у пацієнтів з високим рівнем холестерину, які не мали в минулому історії серцевих захворювань. Найкращий мета-аналіз (що включає індивідуальні дані про хворих) не продемонстрував, що статини викликають зниження ризику смертності у осіб з високим ризиком, без серцево-судинних захворювань. Інші відгуки говорять про те, що при прийомі статинів спостерігається певне зниження ризику смертності та захворюваності, проте є побоювання щодо якості даних. Що стосується покращення якості життя, у разі використання статинів для первинної профілактики дані досить обмежені. Станом на 2010 рік не було проведено досліджень, що показують покращені клінічні результати у дітей з високим рівнем холестерину, хоча статини, безумовно, викликають певне зниження рівня холестерину.
Вторинна профілактика
Статини є ефективними у зниженні смертності у людей із існуючими серцево-судинними захворюваннями. Вони також зараз використовуються у пацієнтів з високим ризиком розвитку серцевих захворювань. У середньому статини можуть знижувати рівень холестерину ЛПНГ на 1,8 ммоль/л (70 мг/дл), що призводить до 60% зниження ризику серцево-судинних захворювань (інфаркт, раптова серцева смерть) і 17% зниження ризику інсульту після тривалого лікування Статини мають менший вплив на зниження рівнятригліцеридів та підвищення холестерину ЛПВЩ («хорошого холестерину»), порівняно з фібратами або ніацином.
Порівняльна ефективність статинів
Хоча не було проведено жодного порівняльного аналізу, всі статини є досить ефективними незалежно від потенції або ступеня зниження рівня холестерину. Між ними, однак, є деякі відмінності, причому симвастатин і правастатин мають більше побічних ефектів. Порівняння аторвастатину, правастатину та симвастатину, що ґрунтується на їх ефективності проти плацебо, на рівні часто призначуваних доз не показує жодних статистично значущих відмінностей між препаратами у зниженні серцево-судинної захворюваності та смертності.
Статини: за та проти
Деякі вчені вважають, що статини мають невиправдано широке застосування, особливо у тих областях, де менш ефективні. Чим нижчий ризик розвитку серцево-судинних захворювань, тим нижчим є співвідношення користі до витрат. Коли Національна освітня програма з холестерину переглянула свої керівні принципи і почала рекомендувати статини як первинну профілактику, ринок статинів США збільшився майже втричі. Для того, щоб обґрунтувати користь статинів у первинній профілактиці оклюзійних серцево-судинних захворювань, група вчених навела дані рандомізованих досліджень. У доповіді в Ланцет наголошується, що «жоден із досліджень не надає необхідних доказів для обґрунтування чи заперечення користі статинів». Журналісти ставлять під сумнів інтереси лікарів, які дали такі рекомендації, оскільки було виявлено, що восьми лікарям із дев'яти у групі було надано кошти від виробників статинів. Менша група вчених, Міжнародна мережа холестеринових скептиків, поставила під питанняліпідну гіпотезу, стверджуючи, що не було належним чином доведено, що підвищений рівень холестерину є причиною хвороб серця. Представники організації стверджують, що статини не такі корисні чи безпечні, як пропонувалося раніше. Благотворний вплив статинів, як передбачається, пов'язаний з їх дією як аналоги вітаміну D.
Побічні ефекти статинів
Міозит та міопатія
Рідкісні побічні ефекти статинів включають міозит і міопатію, з потенціалом розвитку рабдоміолізу (патологічного розпаду скелетних м'язів), що ведуть до гострої ниркової недостатності. При застосуванні статинів знижувалися рівні коензиму Q10 (убіхінону); добавки CoQ10 іноді використовуються для лікування міопатії, пов'язаної з використанням статинів, хоча, незважаючи на їхню здатність збільшувати циркулюючі рівні коензиму Q10 у плазмі крові, станом на 2007 рік не було достатніх доказів їх ефективності. Ген SLCO1B1 закодований для органічного аніону – транспортного поліпептиду, який бере участь у регуляції поглинання статинів. 2008 року було показано, що загальна варіація цього гена значно збільшує ризик міопатії. Грем та ін. (2004 р) переглянули дані понад 250 000 пацієнтів, які проходять у 1998-2001 роках лікування такими статинами, як аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин та симвастатин. Частота рабдоміолізу дорівнювала 0,44 на 10 000 пацієнтів, які отримували статини, за винятком церивастатину. Однак при використанні церивастатину ризик збільшувався у 10 разів. Такий результат спостерігався при застосуванні стандартних статинів (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин або симвастатин) разом з фібратами (гемфіброзил або фенофібрат). У 2001 році Церивастатин було знято з ринку виробником. Все частовикористовувані статини демонструють в основному аналогічні результати, проте нові статини, що характеризуються більш тривалим фармакологічним напіврозпадом і більшою клітинною специфічністю, мають покращене співвідношення ефективності зниження рівня небажаних ефектів. Деякі дослідники говорять про те, що гідрофільні статини, такі як флувастатин, розувастатин і правастатин, менш токсичні, ніж ліпофільні статини, такі як аторвастатин, ловастатин і симвастатин, однак інші дослідження не виявили такого зв'язку; при застосуванні правастатину та флувастатину спостерігалося зниження ризику міопатії, ймовірно тому, що ці речовини є більш гідрофільними сполуками, і, як наслідок, менше проникають у м'язи. Ловастатин індукує експресію гена atrogin-1, який вважається відповідальним за розвиток ушкодження м'язових волокон.
Статини можуть трохи збільшувати ризик діабету, при цьому вищі дози мають більший ефект.
Лікарські взаємодії
Механізм дії статинів
Статини діють шляхом конкурентного пригнічення ГМГ-КоА редуктази, першого комітованого ферменту ГМГ-КоА-редуктази. Оскільки на молекулярному рівні статини аналогічні ГМГ-КоА, вони посідають ГМК-КоА в ферменті і знижують рівень виробництва мевалонату, наступної молекули в каскаді, що призводить до утворення холестерину, а також ряду інших сполук. Зрештою, рівень холестерину знижується за допомогою декількох механізмів.
Інгібування синтезу холестерину
При інгібуванні ГМК-КоА редуктази статини блокують синтез холестерину в печінці. Це важливо, оскільки більша частина холестерину, що циркулює, виробляється в організмі, а не надходить з їжі. Якщо печінка не здатна виробляти холестерин,рівні холестерину у крові знижуються. Синтез холестерину відбувається в основному вночі, тому статини з коротким періодом напіврозпаду зазвичай приймають на ніч для максимізації їхнього ефекту. Дослідження показали, що при прийомі симвастатину короткої дії на ніч, а не вранці, спостерігається скорочення ЛПНГ та загального холестерину, але жодної різниці щодо тривалого аторвастатину помічено не було.
Збільшення поглинання ЛНП
У кроликів гепатоцити (клітини печінки) відчувають зниження рівня холестерину в печінці і прагнуть компенсувати це шляхом синтезу рецепторів ЛПНЩ до виведення холестерину з обігу. Це досягається за допомогою ферментів протеази, що розщеплюють білок, званий «мембранозв'язаний стерольний регуляторний елемент, що зв'язує білок», що мігрує в ядро і викликає збільшення виробництва різних інших білків і ферментів, включаючи рецептор ЛПНГ. Потім рецептор ЛПНГ переміщається в клітинну мембрану печінки і зв'язується з частинками ЛПНГ і ліпопротеїнів, що проходять, дуже низької щільності («поганим холестерином»). ЛНП і ЛОНП вилучаються з обігу печінки, де холестерин переробляється в жовчні солі. Ці солі виводяться з організму, а потім рециркулюють переважно завдяки внутрішній циркуляції жовчних солей.
Інші ефекти
Крім гіполіпідемічної активності, статини сприяють профілактиці атеросклерозу. Дослідження ASTEROID продемонструвало прямі ультразвукові докази регресії атероми під час терапії статинами. Дослідники припускають, що статини можуть запобігати розвитку серцево-судинних захворювань за допомогою чотирьох запропонованих механізмів (усі суб'єкти великого обсягу медико-біологічних досліджень):
Статини можуть позитивно впливатинавіть на осіб із невисоким рівнем холестерину. Дослідження JUPITER 2008 року показало, що у пацієнтів, які не страждають на високий рівень холестерину та хвороби серця в минулому, але мають підвищений рівень С-реактивного білка, спостерігалося зниження ризику інсультів, інфарктів та операцій. Спостерігалося 20% зниження ризику смерті (в основному завдяки скороченню випадків смерті від раку), хоча не спостерігалося жодних змін щодо ризику смертності від серцево-судинних захворювань.
Фармакогеноміка
Дослідження 2004 року показало, що пацієнти з одним або двома загальними однонуклеотидними поліморфізмами (SNP – невеликими генетичними варіаціями) у генах ГМГ-КоА редуктази були менш чутливими до статинів. Дослідження 2008 року показало, що носії генетичної мутації KIF6 схильні реагувати на терапію статинами. Крім того, дослідження 2008 показало наявність зв'язку між підвищеним ризиком міопатії при більш високих дозах статинів (40-80 мг) і SNP в SLCO1B1, гені, що кодує пептид транспортер органічних аніонів OATP1B1.
Список статинів
Статини поділяються на дві групи: отримані в результаті ферментації та синтетичні. Вони включають, поряд з брендами, які можуть змінюватись в залежності від країни: