Мієлопроліферативні та лімфопроліферативні захворювання епідеміологія клініка лікування
БІЛОукраїнський ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
«МІЄЛОПРОЛІФЕРАТИВНІ ТА ЛІМФОПРОЛІФЕРАТИВНІ ЗАХВОРЮВАННЯ: ЕПІДІМІОЛОГІЯ, КЛІНІКА, ЛІКУВАННЯ»
МІЄЛОПРОЛІФЕРАТИВНІ ЗАХВОРЮВАННЯ (ХРОНІЧНИЙ МІЄЛОЛЕЙКОЗ, ІСТИНА ПОЛІЦИТЕМІЯ)
Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) – це пухлина, яка виникає з ранніх клітин-попередниць мієлопоезу, що диференціюються до зрілих форм.
Клітинний субстрат ХМЛ:
• переважно гранулоцити, переважно нейтрофіли.
• ХМЛ – поширений вид лейкозу (20%);
• за частотою поширення посідає 3-е місце після гострих лейкозів та ХЛЛ;
• захворюваність – 1–1,5 на 100 тис. населення протягом останніх 50 років;
• особи чоловічої статі становлять 55-60% хворих;
• початок захворювання – віком 30-50 років;
• у дітей – рідко (1-2%).
Серед зовнішніх впливів, що сприяють розвитку ХМЛ, зазначають:
• ІІ (наприклад, постраждалі від бомбардування Хіросіми та Нагасакі; хворі на спондилоартрит, які отримували рентгенотерапію);
• хімічні агенти (доведено роль бензолу).
• відбувається перенесення більшої частини довгого плеча хромосоми 22 на довге плече хромосоми 9, а мала термінальна частина довгого плеча хромосоми 9 переноситься на хромосому 22 [t (9;22) (q34;q11)];
• хромосома з 22 пари з укороченим довгим плечем позначається як Ph-хромосома (філадельфійська);
• на довгому плечі хромосоми 9 (q34) розташований протоонкоген ABL (нормальний ген ABL кодує утворення білка з молекулярною масою 145 кДа, що відноситься до сімейства тирозинпротеїнкіназ, які беруть участь у процесіфосфорилювання амінокислот у клітинному циклі);
• при транслокації (9;22) частина гена ABL переноситься з хромосоми 9 на довге плече хромосоми 22 в ту ділянку, де стався розрив і знаходиться ген BCR (продукт нормального гена BCR – білок з молекулярною масою 160 кДа; за відсутності гена BCR з'являються дефекти функцій нейтрофілів);
• результатом цього злиття є утворення на хромосомі 22 химерного гена BCR-ABL, який кодує химерний білок з молекулярною масою 210 кДа, який має більш виражену тирозинкіназну активність, ніж його нормальний прототип р145abl;
• активація різних ділянок химерного гена обумовлює ланцюг подій, що ведуть збільшення клітинної проліферації.
• початкова стадія: ХМЛ практично не виявляється (тільки довільне дослідження ОАК може виявити зміни: лейкоцитоз, базофільно-еозинофільна асоціація), клініка відсутня;
• стадія акселерації (розгорнутих проявів): швидка стомлюваність, пітливість, субфебрилітет, втрата маси тіла, тяжкість і болі в лівому підребер'ї при збільшенні селезінки (вона може бути навіть у малому тазі), бувають її інфаркти з гострими болями, печінка може бути трохи , л/у практично не збільшені, геморагічний синдром зазвичай відсутній, у легенях – пневмонії, пов'язані з лейкемічною інфільтрацією та вторинною інфекцією, серце: можлива поява аритмій; діагностика у цю стадію:
характерні зміни ОАК: нормохромна анемія середнього ступеня тяжкості (ЦП = 0,9), лейкоцитоз, збільшення базофілів та еозинофілів, зниження лімфоцитів та трохи – моноцитів, прискорення ШОЕ, тромбоцити знижено, але без геморагічного синдрому; нейтрофіли: присутні всі форми (мієлобласти, промієлоцити, юні, палички, сегменти, немає лейкемічного провалу);
пунктат КМ: збільшення числа мегакаріоцитів, збільшений відсоток незрілих гранулоцитів з підвищенням мієлоїдно-еритроїдного співвідношення до 20-25:1 (у нормі - 3-4:1);
зниження ЛФ нейтрофілів менше 25 од.;
виявлення Ph-хромосоми в кровотворних клітинах мієлоїдного ряду;
біохімія: збільшення вітаміну В12 в 10-15 разів, збільшення сечової кислоти (гіперурикемічний синдром), можливе значне підвищення ЛДГ.
• термінальна стадія (бластний криз): характеризується появою у клітинах кісткового мозку додаткових хромосомних порушень; у період ремісії бластного кризу ці додаткові хромосомні порушення зникають; погіршення самопочуття, стійке підвищення температури, виснаження хворого, збільшення селезінки і меншою мірою – печінки, дистрофічні зміни внутрішніх органів, рефрактерність до терапії, що проводиться, може з'являтися геморагічний синдром, часті інфекційні ускладнення, хвороба набуває рис гострого лейкозу.
Лейкемоїдна реакція - надмірна відповідь на будь-який стимул, що проявляється гіперлейкоцитозом і появою надлишку незрілих клітин у периферичній крові і зникає після усунення причини. Виникає при таких станах:
• вірусний гепатит, цироз печінки;
При лейкемоїдних реакціях:
• не буває базофільно-еозинофільної асоціації;
• підвищена активність ЛФ нейтрофілів;
• ніколи не виявляється Ph-хромосома.
• першим у лікуванні ХМЛ застосовувався мієлосан (бусульфан, мілеран) із групи алкілуючих препаратів;
• у 1966 з'явилося повідомлення про гідроксимочевину (hydroxyurea, гідреа, літалір) – інгібітор рибонуклеотидази – ферменту, необхідного для синтезу ДНК;
• у 1980-х роках. почалася нова ера в терапії ХМЛ з появоюα-інтерферону; він дозволяє отримати гематологічну, цитогенетичну ремісію, знижує рівні ЛДГ та вітаміну В12;
• цітозар (Cytozar), Cytosine-arabinoside (Ara-C) – це піримідиновий нуклеозид; його активний метаболіт пригнічує ДНК-полімеразу, що веде до порушення синтезу ДНК та пригнічення зростання Ph-позитивних клітин;
• у фазу акселерації та термінальну фазу застосовується схема 3+7 (рубоміцин-антрациклін + цитозар (ara-C)) кожні 1,5-2 місяці;
• нові препарати в терапії ХМЛ:
гомохаррінгтонін – синтетичний аналог китайського рослинного алкалоїду (+ ara-C при резистентності до α-інтерферону);
децитабін – інгібітор гіперметилювання у клітинних циклах (цей процес спостерігається при прогресуванні пухлин, у період бластного кризу);
повністю транс-ретиноєва кислота (ATRA - all-trans-retinoic acid) + IFNα;
топотекан - інгібітор ферменту топоізомерази I, необхідної для реплікації ДНК, + ara-C + циклофосфан (у стадії акселерації та бластного кризу);
ГМ-КСФ (GM-CSF) + IFNα;
інгібітор мутантної тирозинкінази: STI-571 (signal transduction inhibitor, інгібітор шляхів передачі сигналів), препарат – Глівек (іматініб мозилат), механізм його дії: з'єднуючись з активними центрами BCR-ABL-тирозинкінази (білка р210), він порушує клітини, що призводить до загибелі клітин, що містять р210 білок, тобто. Ph-позитивних; лікування Глівеком значно перевершує всі існуючі раніше підходи щодо можливості відновлення Ph-негативного гемопоезу;
• ТКМ – у період клініко-гематологічної ремісії.
Справжня поліцитемія (еритремія, хвороба Вакеза) – це хронічний лейкоз з ураженням на рівні клітини-попередниці мієлопоезу з характерною дляпухлини необмеженою проліферацією цієї клітини зі збереженням здатності диференціюватися за трьома паростками, переважно по червоному.
На певних етапах захворювання, іноді від початку, до проліферації в кістковому мозку приєднується мієлоїдна метаплазія в селезінці.
• частота захворюваності – 0,6-1,6 на 100 тис. населення;
• 5-6 випадків на 1 млн. населення на рік.
У клінічній картині – 2 синдроми:
• плеторичний (плетора – повнокров'я): збільшення у крові кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів;
• мієлопроліферативний: обумовлений гіперплазією всіх трьох паростків кровотворення в КМ та екстрамедулярно.
• I стадія – початкова (5 і більше років):
помірна плетора, селезінка не пальпується, помірний еритроцитоз, КМ – панмієлоз, АТ може бути збільшено, можуть бути тромбози.
• ІІА стадія – еритремічна (розгорнута) без мієлоїдної метаплазії селезінки:
простий варіант плетори без збільшення селезінки, триває 10-15 років і більше; стан порушено: головний біль на кшталт болісних мігрені з порушенням зору, біль у серці на кшталт стенокардіальних, часто шкірний свербіж, еритромелолгії, (пекучі нападоподібні болі в кінчиках пальців рук і ніг з почервонінням шкіри).
• IIВ стадія – еритремічний процес з мієлоїдною метаплазією селезінки:
спленомегалія, помірна гепатомегалія, шкіра червоно-ціанотична, досить стабільно підвищений АТ з вираженою церебральною симптоматикою, тромбози коронарних і церебральних судин, судин нижніх кінцівок з відповідною клінікою, можуть з'явитися і кровотечі з хронічною ДВС-синдром. ., з'являються (вперше) виразки шлунка та 12-палої кишки з відповідним больовим.синдромом, порушення обміну сечової кислоти (клініка подагри); сечокам'яна хвороба; в крові: панцитоз, велика кількість клітин крові забиває мікроциркуляторне русло, починається виснаження хворого, шок, реакції в органах і тканинах із втратою їхньої функції.
• ІІІ стадія – термінальна, анемічне переродження доброякісної пухлини у злоякісну:
з'являється типова клініка ХМЛ, який, своєю чергою, дає бластний криз (риси ОМЛ); якщо результат мієлофіброзу (тобто фіброз строми КМ) – зниження рівня еритроцитів (анемія), тромбоцитів, лейкоцитів.
В ОАК: підвищення еритроцитів, гемоглобіну, тромбоцитів, лейкоцитів, ШОЕ різко уповільнена (1 мм або прочерк), гематокрит 0,7.
Трепанобіопсія здухвинної кістки проводиться з метою морфологічного підтвердження діагнозу.