Місце та значення інфліксимабу в комплексній терапії псоріазу та псоріатичного артриту.
Серйозних робіт з епідеміології ПА не проводилось. Однак відомо, що псоріаз (лускатий лишай) вражає від 1 до 3% населення, з них у 14-47% спостерігається артрит та/або спондиліт [1]. Такий широкий розкид цього показника пов'язаний з багатьма факторами, при цьому вирішальне значення має вибір діагностичних критеріїв. У комплексному дослідженні C. Salvarani та співавт. [2], до якого в якості експертів було залучено ревматологів і дерматологів, поширеність ПА в різних кліматичних зонах виявилася однаковою і склала 36 %, при цьому використовувалися критерії Європейської групи з вивчення спондилоартритів (ESSR). Що ж до поширеності ПА у загальній популяції, вона становить 0,04–1,4 %, причому у деяких країнах, наприклад, у Італії, це захворювання зустрічається частіше, ніж ревматоїдний артрит (РА).
Патологічний процес при ПА не обмежується лише ураженням шкіри, нігтьових пластинок та опорно-рухового апарату. Нерідко спостерігаються виражені системні прояви, включаючи високу і тривалу лихоманку, лімфаденопатію, значні трофічні порушення, аортит, кардит, гепатопатію, дифузний гломерулонефрит, амілоїдоз нирок і т. д. За своєю течією ПА має в цілому ту ж ступінь ПА. При цьому захворюванні спостерігається неухильно прогресуючий перебіг, нерідко – рефрактерність до терапії, що проводиться, швидкий розвиток функціональної недостатності опорно-рухового апарату, рання інвалідизація. У переважної більшості хворих розвивається деструктивний (ерозивний) артрит та формування анкілозів. Факторами ризику тяжкого перебігу ПА є чоловіча стать, розвиток захворювання до 30 років, ексудативний,еритродермічний та пустульозний псоріаз, дебют захворювання – з ураження периферичних суглобів та хребта. При ПА спостерігається збільшення смертності проти популяційної (у чоловіків на 59 % і в жінок на 65 %) [1]. Основними причинами летальних наслідків є метаболічні порушення та спричинені ними обструктивні захворювання судин серця та мозку, хронічна ниркова недостатність як наслідок амілоїдної нефропатії, хвороби системи дихання, злоякісні пухлини, а також ускладнення терапії (гемоцитопенії, печінкова недостатність).
Етіологія псоріазу та ПА досі не розшифрована, тому його терапія є патогенетичною, і в її основі лежить розшифрування інтимних механізмів розвитку псоріазу та асоційованого з ним артриту, при цьому слід мати на увазі, що між цими двома патологічними процесами (захворюваннями?) існує тісний взаємозв'язок та взаємозумовленість. Існує велика кількість доказів, що підтверджують загальні механізми їх розвитку, проте існують і принципові відмінності [4, 5]. Основу патологічних змін при псоріазі складають гіперпроліферація епідермісу з порушенням диференціації клітин та запальною інфільтрацією епідермісу та дерми. Ці процеси опосередковуються переважно активованими Т-клітинами або антиген-презентуючими клітинами. Головними антиген-презентуючими клітинами при псоріазі є клітини Лангерганса. При ПА, як і за псоріазі, основу імунологічних порушень становить активація клітинної імунної відповіді з провідною роллю Т-лімфоцитів [6]. Імуногістохімічний аналіз псоріатичних папул показав, що інфільтрація Т-клітинами передує появі маніфестного псоріазу і що Т-клітинні інфільтрати шкіри та синовіальної оболонки в основному складаються зCD8+Т-лімфоцитів, хоча в них чимало і CD4+Т-лімфоцитів. Ці клітини продукують цитокіни Th1-типу, наприклад фактор некрозу пухлини α (ФНП-α), інтерлейкін (ІЛ)-2 або інтерферон (INF-γ), які мають прозапальну активність. Т-клітини, що локалізуються в синовії, здатні стимулювати проліферацію кератиноцитів, тобто найбільш значущого стигмату лускатого лишаю.
У патогенезі псоріазу та ПА суттєве місце належить дисбалансу про- та протизапальних цитокінів [7]. При ПА спостерігається переважання прозапальних цитокінів в осередках ураження шкіри, крові, синовіальної рідини, в синовіальній оболонці та запалених ентезах, причому його концентрація корелює з активністю захворювання. Їх рівень у синовіальній рідині виявився суттєво вищим при ПА, ніж при остеоартрозі, але нижчим, ніж у хворих на РА. Однак, за даними R. Ritchlin та співавт. [8], експресія прозапальних цитокінів у синовіальній оболонці, зокрема ФНП-α, ІЛ-2, INF-γ і особливо ІЛ-10, навпаки, вище при ПА, ніж при РА. Результати цих досліджень дозволяють припускати наявність суттєвих відмінностей у механізмах розвитку ПА та РА.
Дослідженнями останніх років встановлено взаємозв'язок між окремими генами схильності до псоріазу та ПА з експресією окремих цитокінів [12]. Так, показана достовірна асоціація між НLA-Cw6, зазвичай виявляється у хворих на псоріаз і ПА молодого віку, з ФНП-α, а також генів схильності сімейства PSORS, розташованих у локусах 1, 3, 6 з ФНП-α, ІЛ-1 та ІЛ -8. Ці дані становлять великий інтерес і є своєрідним «мостом» між генетичною та імунологічною концепціями псоріазу та ПА, а також ключем до розвитку їхньої генної корекції.
Найкращим БПЗП є метотрексат, який розглядається як «золотий»стандарт такої терапії як при РА, а й ПА. Його хвороба-модифікуючі властивості є загальновизнаним фактом. Він має високу активність при лікуванні генералізованого ексудативного, пустульозного та еритродермічного псоріазу, тобто найбільш важких варіантів цього дерматозу. Метотрексат, як структурний аналог фолієвої кислоти, гальмує синтез нуклеїнових кислот, активно втручається в репродукцію клітин і цим пригнічує прискорений епідермопоез. При ПА доведено позитивний вплив метотрексату на окремі параметри суглобового синдрому та активність запального процесу, причому у випадках наявності рефрактерності до інших БПЗП [14]. Позитивний вплив метотрексату на суглобовий синдром у хворих на ускладнений псоріаз пов'язаний з його високою концентрацією в синовіальній рідині та в запалених ентезах. Однак метотрексат виявляє свою ефективність далеко не у всіх випадках. Для досягнення терапевтичного ефекту при злоякісному перебігу ПА доводиться вдаватися до високих доз (100 мг/тиж), які є байдужими для організму. Терапія метотрексатом більш ніж у половині випадків призводить до небажаних ефектів, часом дуже серйозних, що вимагають не тільки негайного скасування препарату, але й проведення інтенсивних заходів, спрямованих на їх усунення. Крім того, метотрексат у низьких (10-15 мг/тиж) та середніх дозах (30 мг/тиж) рідко затримує прогресування захворювання. Все наведене вище свідчить про необхідність пошуків інших технологій в терапії ПА.
У цьому плані заслуговують на увагу біологічні агенти. Їх запровадження у клінічну практику було однією з значних досягнень теоретичної і клінічної медицини межі ХХ–ХХI століть. Універсальна роль ФНП-a у патогенезі запалення послужилаосновою вивчення ефективності блокаторів цього цитокіна в лікуванні різних захворювань імунної природи. В даний час широко вивчається цілий ряд інгібіторів цього прозапального цитокіну, наприклад адалімумаб, що містить повністю гуманізовані моноклональні антитіла, етанерцепт, моноклональні антитіла до розчинного рецептора цього цитокіну та ін. Найбільш відомий інфліксимаб - селективний антагоніст . Ці антитіла, отримані генноінженерним шляхом, з високою афінністю, авидністю та специфічністю зв'язуються з ФНП-α і цим інактивують його прозапальну активність [15]. Після внутрішньовенного введення інфліксімаб тривалий час циркулює у крові, що дозволяє вводити його один раз на 4–8 тижнів. Він має високу специфічність, що забезпечує селективну дію на певні ланки патогенезу імунозапальних захворювань і мінімально зачіпає фізіологічні механізми функціонування імунної системи [11]. Відомо, що інгібітори ФНП-α при серонегативних спондилоартритах, яких відноситься і ПА, демонструють високу терапевтичну активність. При АС ми спостерігаємо яскравий і швидкий «драматичний» ефект вже після першої інфузії інфліксімабу з повною роздільною здатністю болю в хребті та ригідності, тобто основних проявів цього захворювання. Часто вже наступного дня хворі припиняють приймати нестероїдні протизапальні препарати, які до початку терапії біологічними агентами регулярно приймали протягом багатьох місяців. Інфліксимаб при АС має яскраво виражену антизапальну дію та сприяє розв'язанню не тільки артриту, спондиліту та ентезиту, але також викликає зниження частоти загострень гострого переднього.увеїта [16]. Ефективність інфліксимабу у хворих на АС доводить динаміка показників, отриманих при магнітно-резонансній томографії (МРТ) [17]. Цей метод дозволяє документувати достовірне зниження інтенсивності запалення у хребті вже на 6-му та 12-му тижні терапії. У наступні два роки лікування позитивна динаміка показників МРТ наростає, хоча запальний процес продовжує залишатися, демонструючи доцільність проведення тривалої (багатомісячної та багаторічної) терапії цим препаратом. Слід мати на увазі, що картина МРТ не завжди корелює із клінічною симптоматикою спондиліту та активністю захворювання. Інфліксімаб ефективний при запальних захворюваннях кишечника. При хворобі Крона, ускладненій розвитком кишкових нориць, три інфузії інфліксимабу сприяють розвитку стійкої клінічної ремісії [18].
Великий інтерес становлять результати дослідження van der Bosch F та співавт. [19], які повідомили про ефективність та переносимість терапії інфліксимабом у 107 хворих з серонегативними спондилоартритами, включаючи 63 – з АС, 10 – з недиференційованим спондилоартритом та 34 – з ПА. Тривалість безперервної терапії становила 5 років. Інфліксімаб вводився у звичайному режимі в дозі 5 мг/кг на 0, 2, 6 тижні і далі кожні 8 тижнів. Значне поліпшення основних показників спостерігалося у перші 12 місяців лікування та продовжувало наростати паралельно тривалості терапії. До кінця лікування активність запального процесу знизилася в 10 разів у порівнянні з вихідним рівнем, функція суглобів та хребта покращилася більш ніж утричі, а глобальна оцінка лікарем тяжкості захворювання – у 53 рази (див. таблицю). Особливо цікавим є той факт, що часткова ремісія захворювання за критеріями ASAS спостерігалася в половині випадків.
У цьому дослідженні у 25 хворих було зареєстровано 31 небажане явище, які не завжди пов'язані безпосередньо з терапією, що проводиться. У трьох хворих на фоні лікування розвинулися злоякісні пухлини шкіри. Один пацієнт помер від дихальної недостатності як ускладнення неврологічного дегенеративного захворювання. У 83% хворих виявлялися антинуклеарні антитіла, але в жодного з них не спостерігалося симптоматики системного червоного вовчака. Інфліксімаб виявляє свою високу терапевтичну активність як при псоріазі, так і за ПА. Монотерапія інфліксімабом сприяє нормалізації проліферації та диференціації кератиноцитів, зменшує клітинну інфільтрацію у шкірі та синовіальній оболонці CD4+ та CD8+Т-лімфоцитів та NR-клітин, а також зменшує інтенсивність запалення в епідермісі та тканинах суглоба. Він нормалізує дисрегуляцію ангіогенезу в шкірі та в синовіальній оболонці, знижує експресію ангіопротеїну-1 та ангіпротеїну-2, VEGF (судинного ендотеліального фактора росту) та металопротеїназ [20].
У хворих з тяжким псоріазом ефективність інфліксимабу близька до ефективності циклоспорину, а в ряді випадків перевищує її, включаючи і тих, у яких спостерігається рефрактерність практично до всіх видів антипсоріатичної терапії [21, 22]. U. Chaudhari та співавт. у багатоцентровому рандомізованому клінічному дослідженні вивчали ефективність монотерапії різних доз інфліксимабу у хворих із середньо-тяжким та тяжким перебігом бляшкового псоріазу, торпідного до локальних кортикостероїдів [22]. Усього проводили три інфузії інфліксимабу (вихідно, через два і через 6 тижнів). Після проведеного лікування продовжували спостерігати хворих протягом 26 тижнів. До 10-го тижня хороший і відмінний ефект, аж до повного дозволу шкірних висипань, отриманий у82% хворих, які приймали інфліксімаб у дозі 5 мг/кг, у 91% – 10 мг/кг і лише у 18% – у групі плацебо. За цей же період середні показники індексу PASI (індекс тяжкості та поширеності псоріазу) достовірно знизилися порівняно з плацебо (р).