Мітоксантрон (Balkan Pharmaceuticals)
Виробник: SC Balkan Pharmaceuticals SRL (Балкан Фармасьютікалс) Республіка Молдова
Код АТС: L01DB07
Форма випуску: Рідкі лікарські форми. Розчин для інфузій.
Загальні характеристики. Склад:
Діюча речовина: 2 мг мітоксантрону на 1 мл розчину.
Препарат з протипухлинною та імунодепресивною дією.
Фармакологічні властивості:
Фармакодинаміка. Вбудовується між парами основ ДНК, порушує її структуру та функцію, інгібує синтез РНК та мітоз (переважно в пізній стадії S-фази). Діє як на проліферуючі, так і на клітини, що не проліферують. Швидко проникає в тканини, дещо повільніше в головний та спинний мозок, очі.
Найбільш високі концентрації створюються в щитовидній залозі, легенях, печінці, серці та еритроцитах. Дозозалежно та незворотно (при тривалому лікуванні) пригнічує функції статевих залоз, викликаючи аменорею або азооспермію. Тривале застосування може сприяти розвитку вторинних злоякісних пухлин (віддалений ефект).
Має мутагенну дію в бактеріальних системах, викликає хромосомні аберації у тварин, пошкодження ДНК та обмін сестринських хроматид в експериментах in vitro. У дослідах на кролях збільшує частоту передчасних пологів, на щурах — уповільнює формування нирок і знижує масу тіла потомства. Таким чином, при призначенні необхідно враховувати можливу мутагенну, тератогенну та канцерогенну дію.
Фармакокінетика. Зв'язується із білками плазми на 78%. Виводиться повільно: T1/2 у плазмі – 2,3–13 днів. Стабільний об'єм розподілу – 1000 л/м2. У печінці окислюється та утворює похідні моно- та дикарбонових кислот. Екскретується через гепатобіліарну систему (25%дози виявляється в калі через 5 днів після внутрішньовенного введення) та нирки. Порушення функції печінки середнього ступеня (концентрація білірубіну 13-34 мг/л) не супроводжується зміною фармакокінетичних властивостей, більш виражена зміна (концентрація білірубіну більше 34 мг/л) призводить до зниження плазмового кліренсу та збільшення AUC (необхідна корекція режиму дозування).
Виведення нирками лімітовано: лише 6–11% дози з'являється в сечі через 5 днів прийому (65% — незмінений препарат, 35% — 2 неактивні кислотні метаболіти та їх глюкуроніди). Більшість дози активно зв'язується у тканинах і вивільняється поступово, зумовлюючи тенденцію до кумуляції. Практично не видаляється при гемодіалізі чи перитонеальному діалізі.
Показання до застосування:
рак молочної залози (з регіонарними або віддаленими метастазами); рак печінки, яєчників, передміхурової залози (в т.ч. гормонально стійкий IV стадії з больовим синдромом); неходжкінські лімфоми; гострий мієлобластний, промієлоцитарний, монобластний лейкоз; еритромієлоз у дорослих (при неефективності традиційних засобів), раковий асцит.
Спосіб застосування та дози:
В/в, в/а, внутрішньочеревно. Режим дозування встановлюється індивідуально. Дорослим при лейкозах для індукції ремісії - внутрішньовенно інфузійно в дозі 12 мг/м 2 /добу з 1 по 3 день у комбінації з цитарабіном - 100 мг / м 2 /добу у вигляді тривалої 24-годинної інфузії з 1 по 7 день.
При недостатньому ефекті можливе проведення повторного індукційного курсу: мітоксантрон вводиться в 1 та 2 день та цитарабін з 1 по 5 день у тих же дозах.
Для підтримки ремісії - 12 мг/м 2 /добу на 1 і 2 день у комбінації 100 мг/м 2 цитарабіну на добу, що вводиться внутрішньовенно протягом 24 годин з 1 по 5 день приблизно через 6 тижнів після закінченняіндукційного курсу (другий підтримуючий курс проводиться через 4 тижні після першого). При раку передміхурової залози - 12-14 мг/м2 1 раз на 3 тижні (у комбінації з кортикостероїдами).
При раку молочної залози, печінки та неходжкінських лімфомах - 14 мг/м 2 /сут кожні 3 тижні. При комбінованій терапії початкову дозу знижують на 2–4 мг/м 2 проти дозою при монотерапії.
Особливості застосування:
Застосування можливе лише під наглядом лікаря, який має досвід хіміотерапії. До початку та під час лікування (з невеликими інтервалами) необхідний постійний контроль клітинного складу периферичної крові, визначення гемоглобіну або гематокриту, числа лейкоцитів (загальне, диференціальне), тромбоцитів, визначення концентрації сечової кислоти, проведення функціональних досліджень серця, легенів, печінки.
Виражена лейкопенія спостерігається протягом 10 днів (кількість лейкоцитів відновлюється за 3 тижні), запалення слизових оболонок проявляється протягом 1 тижня після початку лікування. При появі наступних симптомів: панцитопенія, озноб, лихоманка, кашель або захриплість, біль у нижній частині спини або боку, хворобливе або утруднене сечовипускання, кровотечі або крововиливи, чорний стілець, кров у сечі або калі необхідно негайно проконсультуватися з лікарем.
Розвиток нейтропенії зумовлює потребу ретельного спостереження з метою своєчасного виявлення ознак інфекції. Слід відстрочити графік вакцинації (можлива не раніше ніж через 3 місяці і до 1 року після завершення останнього курсу хіміотерапії), виключити контакт з інфекційними хворими або використовувати неспецифічні заходи для профілактики (захисна маска тощо).
Іншим членам сім'ї, які проживають із хворим, слід відмовитися від імунізаціїпероральною вакциною проти поліомієліту. При виникненні тромбоцитопенії рекомендується крайня обережність при виконанні інвазивних процедур, регулярний огляд місць внутрішньовенного введення, шкіри та слизових оболонок (для виявлення ознак кровоточивості), контроль вмісту крові в сечі, блювотних масах, калі.
Таким пацієнтам необхідно з обережністю голитися, робити манікюр, чистити зуби, користуватися зубними нитками та зубочистками, слід уникати падінь та інших ушкоджень, прийому алкоголю та ацетилсаліцилової кислоти, що підвищують ризик шлунково-кишкових кровотеч. Додатковий курс лікування можливий після зникнення гематотоксичних ефектів.
При кумулятивних дозах вище 140 мг/м 2 або 100 мг/м 2 у хворих із факторами ризику (опромінення середостіння, захворювання серця в анамнезі, попереднє лікування антрациклінами) підвищується ризик кардіотоксичної дії. Розвиток нефропатії, зумовленої підвищеним утворенням сечової кислоти, можна запобігти шляхом адекватного споживання рідини, застосування алопуринолу або підлужування сечі.
Безпека та ефективність застосування у дітей не встановлені, тому слід утриматися від призначення у дитячому віці. Під час лікування слід застосовувати адекватні заходи контрацепції. Слід попередити пацієнтку про можливу небезпеку для плода, якщо під час лікування виникає вагітність.
У разі контакту препарату зі шкірою або слизовими оболонками необхідно ретельне промивання водою (слизові оболонки) або водою з милом (шкіра). При виникненні екстравазату під час внутрішньовенної ін'єкції або інфузії введення слід припинити та відновити в іншу вену.
Особливі вказівки. Через 1-2 дні можливе синьо-зелене фарбування сечі, у поодиноких випадках - оборотне блакитнефарбування склер, вен і паравенозних тканин, нігтів (можливе відшарування нігтьових пластин). Для внутрішньовенного введення концентрат мітоксантрону гідрохлориду слід попередньо розбавити 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином декстрози. Розчинення, розведення та введення препарату проводиться навченим медичним персоналом з дотриманням захисних заходів (рукавички, маски, одяг та ін.).
Застосування при вагітності та годуванні груддю. Протипоказано під час вагітності. Категорія дії на плід по FDA - D. На час лікування слід припинити грудне вигодовування.
Побічна дія:
З боку нервової системи та органів чуття: головний біль (10%), судоми (4%), слабкість, стомлюваність.
З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): серцева недостатність (5%), аритмія (3%), тахікардія, біль у грудній клітці, тимчасові зміни на ЕКГ, зменшення фракції викиду лівого шлуночка, інфаркт міокарда, гіпотензія, флебіт, кровотечі, лейкопенія, тромбоцитопенія, еритроцитопенія.
З боку органів шлунково-кишкового тракту: втрата апетиту, нудота та блювання (72%), діарея (47%), стоматит (29%), шлунково-кишкові кровотечі (16%), біль у животі (15%), жовтяниця (3%) , виразки в ротовій порожнині і на губах, порушення функції печінки (підвищення рівня білірубіну, зміна активності АСТ, АЛТ), запор.
З боку шкірних покривів: алопеція (37%), грибкові ураження шкіри (15%), петехії/екхімозні висипання (7%), висипання, кропив'янка, свербіж.
Респіраторна система: грипоподібний синдром (78%), задишка (18%), кашель (13%).
Інші: розвиток інфекцій – 66% (в т.ч. сепсис – 34%, грибкові інфекції – 15%, пневмонія – 9%, інфекції верхніх дихальних шляхів – 7%), підвищення температури тіла, алергічні реакції (анафілаксія)та ін), кон'юнктивіт (5%), роздратування в місці введення, некроз підшкірної жирової клітковини (при попаданні під шкіру та в навколосудинний простір).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами:
Токсичність підвищують інші протипухлинні та мієлотоксичні препарати, пробенецид, сульфінпіразон, променева терапія.
Даунорубіцин, доксорубіцин, опромінення області середостіння збільшують ризик кардіотоксичної дії.
Імовірність нефропатії збільшують урикозуричні протиподагричні препарати (необхідне коригування доз при лікуванні гіперурикемії та подагри).
НПЗЗ потенціюють побічні ефекти з боку крові (ризик кровотеч).
послаблює ефективність імунізації інактивованими вакцинами; при використанні вакцин, що містять живі віруси, посилює реплікацію вірусу та побічні ефекти вакцинації (імунодепресивна дія).
Фармацевтично несумісний з тіаміном (викликає його руйнування), гепарином та іншими медикаментами в інфузійному розчині або в одному шприці.
Протипоказання:
Гіперчутливість, інтратекальне введення, вагітність, годування груддю.
Обмеження застосування. Оцінка співвідношення ризик-корисність необхідна у таких випадках: лейкопенія, панцитопенія, тяжко протікаючі супутні захворювання, порушення функції печінки та/або нирок, подагра, вітряна віспа, герпес, що оперізує, попередня цитотоксична або променева терапія, літній.
Передозування:
Симптоми: виражена депресія кісткового мозку (тривалістю до 3 тижнів), агранулоцитоз, некротична ангіна, інфекційні ураження шлунково-кишкового тракту, діарея, кровотечі, прояви кардіотоксичності.
Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій;зменшення дози або відміна препарату; симптоматична терапія; при необхідності – переливання компонентів крові, тромбоцитарної та лейкоцитарної маси, призначення антибіотиків широкого спектра дії.
Умови відпустки:
Концентрат для приготування розчину для інфузій 2 мг/мл, 5 мл або 10 мл у кожному флаконі. По 1 флакону, разом з інструкцією із застосування у картонній упаковці.