Найбільш поширена група 1тмс рецепторів у клітинах – рецепторні тирозинкінази (ртк)
У 1982 році вперше був відкритий рецептор із властивостями тирозин-специфічної протеїнкінази для епідермального фактора росту (ЕФР). ЕФР-це маленький білок (53 амінокислоти), що стимулює проліферацію епідермальних та деяких інших клітин. Його рецептор – класичний 1TMS –рецептор. Він складається з 1200 амінокислот та великої глікозильованої позаклітинної частини, що забезпечує зв'язування ЕФР. При приєднанні ЕФР активується внутрішньоклітинний домен, що має властивості тирозинкінази. Цей домен рецептора каталізує перенесення залишку фосфорної кислоти на залишок тирозину самого рецептора і/або на тирозиновий залишок специфічного внутрішньоклітинного білка. Як виявилося, рецептори багатьох інших факторів росту також мають властивості тирозинкінази і мають ряд загальних структурних та функціональних властивостей. Можна виділити 4 основні домени у їх структурі
Глікозильований позаклітинний домен, що зв'язує ліганд.
Внутрішньоклітинний домен з тирозинкіназною активністю.
Внутрішньоклітинний регулюючий домен.
Амінокислотні послідовності тирозинкіназних доменів РТК високо консервативні і подібні до цАМФ залежної протеїнкінази(ПкА)в областях зв'язування АТФ і субстратів. Деякі РТК має вставки амінокислотних послідовностей у кіназні домени, названі кіназними вставками. РТК класифікуються на сімейства, на основі структурних особливостей їх позаклітинних частин: наявність або відсутність кіназних вставок, багатих на цистеїни послідовностей, імуноглобулінподібних областей, лейцин - багатих областей і т.д. Виділяють принаймні на 14 різних сімейств РПК.
Деякі рецепторні протеїнкінази можутькаталізувати фосфорилювання спеціальних білків цитозолю. Приклад такого роду рецепторів є рецептор інсуліну. Приєднання інсуліну викликає активування його кіназного домену, який, крім аутофосфорилювання, каталізує фосфорилювання залишків тирозину спеціального білка, названого субстратом інсулінового рецептора IRS-1.
Фосфорильовані тирозинові залишки зв'язуються зі специфічними доменами білків.
Фосфотирозини, що утворюються в білках під впливом рецеторної протеїнкінази, потім служать місцем приєднання та активування численних внутрішньоклітинних білків.
Здатність зв'язуватися з фосфорильованими тирозинами обумовлена специфічними доменами у структурі таких білків, названими SH2 та SH3 доменами. Вперше ці домени б
виявлені при дослідженні механізмів розвитку пухлин (саркоми). Сімейство протоонкогенів, виділене при цих дослідженнях і здатних зв'язуватися з тирозинами, отримало назву Src-родини. Гомологічні домени, виявлені в інших білках, отримали назвуSH2 іSH3за аналогією з відповідними ділянками Srcбілків ((S)rc(H)omologydomain2 або 3 ).
Серед таких білків можна назвати фосфатидилінозитол 3-кіназу (ФІ-3), фосфоліпазу С-білок, що активує ГТФазу (GAP), Src-подібну нерецепторну тирозинкіназу та багато інших.
Існує група білків, названих малимиSHадапторними білками і що складаються з 2 доменівSH2іSH3 .Ці білки не мають каталітичної активності, а виконують сполучну роль між активованими тирозинкіназами та іншими білками, які не мають своїхSH2іSH3доменів. Відомі та інші структури, що забезпечують впізнавання фосфорильованих молекул.
Фосфорильованітирозини, таким чином, будучи місцем приєднання різноманітних білків, є ініціаторами цілих каскадів реакцій, спрямованих на посилення сигналів і специфічне включення або вимкнення певних функцій, необхідних для виживання клітин, їх проліферації або програмованої загибелі.
У передачі сигналу за участю 1ТМС рецепторів теж є вимикачі.
Важную роль у передачі сигналів за участю активних рецепторних тирозинкіназ грають Ras білки. Ras білки – це сімейство мономірних ГТФаз. Подібно до G-білків (тривимірних ГТФаз), вони містять на С-кінці ковалентно зв'язаний фарнезильний або геранільний залишок. За допомогою такого гідрофобного кінця білки Ras (p21ras) прикріплюються до цитоплазматичної сторони плазматичної мембрани.
Ras білки беруть участь у передачі сигналу від рецеторної тирозинкінази до ядра при стимуляції клітинної проліферації або диференціювання факторами росту або гормонами. Якщо ці білки зв'язати антитілами, то порушується передача інформації і, як наслідок, порушується диференціювання клітин, що зазвичай викликається активуванням тирозинкіназ рецепторних. Як належить мономерним ГТФазам, Ras білки можуть перемикати свою конформацію і бути активними, якщо до них приєднується ГТФ і ставати неактивними при заміні ГТФ на ГДФ. Щоправда, Ras білки каталізують гідроліз ГТФ у 100 разів повільніше, ніж великі тривимірні G-білки і з огляду на високу концентрацію ГТФ у клітині Ras білки можуть перебувати в активному стані довго. Здатність Ras білків взаємодіяти з ГТФ або каталізувати її гідроліз, у свою чергу, регулюється додатковими білками. У клітинах існують 2 класи такого білків. Білок, що активує ГТФазу (БАГ), посилює ступінь гідролізу ГТФ Ras білками і тому інактивує їх,інгібуючи передачу сигналу.
Цьому негативному регулятору протистоїть білок, який прискорює звільнення зв'язаного ГДФ та заміну його на ГТФ з цитозолю і тому активізує ефект на Ras білок. Цей білок називають фактором, що вивільняє гуанілові нуклеотиди (guanylnucleotide relisyng protein GRP. На рис 12-15 він позначений SOS). Ras білки та їх регулятори консервативні в еволюції і подібні до будови у різних видів живих організмів.
Фосфорилювання тирозину, що каталізується рецепторною протеїнкіназою на цитоплазматичній поверхні мембрани і активування Ras триває короткий проміжок часу: специфічні протеінфосфатази каталізують дефосфорилювання тирозину, а активний Ras інактивується шляхом гідролізу ГТФ, зупиняючи передачу.