Нові - третього покоління
Резюме.Наведено відомості про 20 новітніх протиепілептичних препаратів, а також інформацію про поточні клінічні випробування з їх застосуванням
Основним компонентом у комплексному лікуванні епілепсії є фармакотерапія - застосування антиконвульсантів, або протиепілептичних (син. антиепілептичних) препаратів (ПЕП). Нагадаємо низку ключових положень фармакологічного лікування при епілепсії (Юр'єв К.Л., 2004).
Мета фармакотерапії при епілепсії – повне усунення епілептичних нападів за відсутності побічних ефектів ПЕП. Цієї мети вдається досягти у 60% пацієнтів з епілепсією, які потребують лікування ПЕП. На жаль, у багатьох пацієнтів спостерігається непереносимість побічних ефектів лікарської терапії або резистентність до медикаментозного лікування.
Важливе значення має монотерапія, оскільки знижується ймовірність розвитку побічних ефектів і виключаються проблеми, пов'язані з взаємодією ліків. Крім того, монотерапія може бути дешевше, оскільки багато ПЕП (в основному традиційні) мають здатність активації процесів біотрансформації в печінці шляхом індукції ензимів, що призводить до зниження концентрації в плазмі препаратів супутньої терапії і таким чином вимагає підвищення дози.
Вибір ПЕП залежить від типу нападів (специфічного епілептичного синдрому), віку пацієнта, супутньої терапії, а також переносимості, безпеки, ефективності ПЕП та низки інших важливих факторів, зокрема механізму дії та фармакокінетичних властивостей ПЕП, особливо при політерапії захворювання.
Коротка історія становлення фармакотерапії при епілепсії представлена нижче за J.G. Ochoa, W. Riche (2012).
Початок сучасних підходів до медикаментозної терапії епілепсії відносять до 1850, коли для лікування хворих стали застосовувати броміди, ґрунтуючись на теорії про те, що причиною цього захворювання є надмірний статевий потяг.
У 1910 р. виявлено, що протиепілептичну активність має фенобарбітал [phenobarbital, PB] *, який з цього часу і на довгі роки став препаратом вибору в лікуванні епілепсії. Надалі були розроблені інші, подібні до фенобарбіталу, препарати, включаючипримідон [primidone, PRIM].
У 1940 р. була встановлена протиепілептична ефективність фенітоїну [phenytoin, PHT], який з цього часу став основним ПЕП першої лінії терапії при парціальних і вторинно-генералізованих епілептичних нападах.
У 1968 р. в клінічну практику було впроваджено карбамазепін [7] [carbamazepine, CBZ], спочатку для лікування невралгії трійчастого нерва, а пізніше, з 1974 - парціальної епілепсії.
З 1958 р. як препарат першого вибору для лікування абсансів, що не супроводжуються генералізованими тоніко-клонічними нападами, застосовують цесуксімід [ethosuximide, ESX, ESM].
Вальпроєва кислота [valproic acid, VPA] (прийнята в США назва - вальпроат натрію [valproate sodium]) схвалена для застосування в Європі з 1960 р., у США - з 1978 р., і в даний час широко застосовується у всьому світі. Вона стала препаратом вибору при первинно-генералізованій епілепсії, а з 1990-х років схвалена для лікування парціальної епілепсії.
Перераховані вище ПЕП, які нині називають традиційними, або ПЕП першого покоління, були «оплотом» у терапії епілепсії аж до 1990-х років, коли були розроблені нові покоління покоління — ПЕП.
Стимулом дорозробці нових ПЕП послужив той факт, що у 30% пацієнтів при застосуванні вищевказаних 6 традиційних ПЕП (і ряду інших препаратів, наприклад таких, як клоназепам [clonazepam, CLN], ацетазоламід [acetazolamide, ACZ]) спостерігається резистентність до проведеного лікування ж, у разі досягнення адекватного контролю нападів, розвиваються серйозні або нестерпні побічні ефекти (McCabe P.H., 2000).
Починаючи з 1990-х років на світовий фармацевтичний ринок було виведено 10 нових ПЕП (друге покоління ). До цих препаратів належать: 1) фелбамат [felbamate, FBM]; 2) габапентин [gabapentin, GBP]; 3) ламотригін [lamotrigine, LTG]; 4) топірамат [topiramate, TMP]; 5) тіагабін [tiagabine, TGB]; 6) окскарбазепін [oxcarbazepine, OXC]; 7) леветирацетам [levetiracetam, LVT або LEV]; 8) зонізамід [zonisamide, ZNS]; 9) клобазам [clobazam, CLB]; 10) вігабатрін [vigabatrin, VGB]. Вважають, що перевагами нових ПЕП у порівнянні з традиційними є висока ефективність у поєднанні з меншою токсичністю, кращою переносимістю та зручністю застосування (відсутність необхідності проведення регулярного моніторингу концентрації препарату в крові) (Ochoa J.G., Riche W., 2012).
Спочатку нові ПЕП були зареєстровані для застосування як додаткова (add-on, adjunctive) терапія при медикаментозно-резистентній (далі за текстом — резистентній) парціальній епілепсії. Надалі ряд нових ПЕП отримав схвалення для застосування у монотерапії (Юр'єв К.Л., 2004).
На жаль, впровадження в клінічну практику ПЕП другого покоління не вирішило остаточно проблему оптимального ведення пацієнтів з епілепсією — як і раніше, у ≈30% випадків не вдається досягти адекватного контролю нападів (Bialer M., 2006).
Такий стан речей є потужнимСтимулом до подальшого пошуку нових ПЕП.
В даний час при розробці нових ПЕП застосовують 3 різних підходу (Luszczki J.J., 2009).
Перший полягає у хімічній та/або структурній модифікації вже відомих ПЕП. При такому підході можна отримати препарат, який має більш виражену протиепілептичну активність та/або менш виражені побічні ефекти в порівнянні з попередником.
Другий метод зводиться до скринінгу великої кількості різних субстанцій щодо протиепілептичної активності в експериментальних моделях епілепсії (in vivo та in vitro). Така техніка дозволяє відкривати абсолютно нові сполуки, що мають протиепілептичну активність.
І, нарешті, третій метод створення новітніх ПЕП ґрунтується на досягненнях у вивченні патофізіологічних механізмів епілептогенезу та нейрональної гіперзбудливості. Наприклад, потенційними кандидатами на роль ПЕП можуть бути сполуки, які селективно пригнічують збудливу нейротрансмісію, або активують гальмівні синапси в головному мозку.
У ряді випадків одночасно використовують два або три методи пошуку нових ПЕП.