ОЦІНКА РИЗИКІВ У ТЕХНОЛОГІЇ ВИРОБНИЦТВА НАЗАЛЬНОГО СПРЕЮ «ТРІАЗАВІРИН СПРЕЙ» І ВАЛІДАЦІЯ
Ця система дозволяє оцінити всі стадії виробничого процесу з погляду виникнення ризику, виявити зони з неприпустимим ризиком, визначити співвідношення виявлених небезпечних чинників, і навіть запропонувати запобіжні заходи щодо запобігання виникненню ризиків.
За даними ГОСТ Р 51705.1-2001 [1] ризик є «поєднання ймовірності реалізації небезпечного фактора та ступеня тяжкості його наслідків» [1]. Ризик можна визначити як добуток ймовірності небезпеки на серйозність її наслідків [3].
В якості небезпечних факторів (ризиків) при виробництві назального спрею можна виділити 3 групи: 1) мікробіологічні ризики (мікробна контамінація), 2) хімічні ризики (залишки миючих засобів, машинного масла), 3) фізичні ризики (попадання металевої стружки, частин пластмаси та інших предметів) [2,4]. Виникнення цих небезпек може призвести до виникнення економічного ризику, що призведе до втрати готової продукції та коштів.
Ризики можуть виникнути на будь-якій стадії технологічного процесу тією чи іншою мірою, тому важливим моментом є їх оцінка.
Результати дослідження та їх обговорення
Дослідження проводилося згідно з алгоритмом, який включав 5 послідовних етапів (рис.1).
Мал. 1. Алгоритм проведення дослідження
Перший етап дослідження стосувався аналізу технологічної схеми виробництва назального спрею «Тріазавірін спрей» (рис.2).
Мал. 2. Технологічна схема виробництва назального спрею «Тріазавірін спрей»
- критична перехідна точка
- критична контрольна точка
Мал. 3. Виробнича блок-схема назальної лікарської форми «Тріазавірін спрей»
навиробничій блок-схемі назальної лікарської форми «Тріазавірін спрей» експертами ХАССП було виділено критичні перехідні та контрольні точки. З блок-схеми видно, що великий ризик може спостерігатися на стадіях: отримання води для ін'єкцій, дозування (розлив) розчину у флакони. Також ризик може виникнути на етапах: отримання очищеної води, зважування фармацевтичної субстанції триазавірину і морської солі, дозування води для ін'єкцій, перемішування розчину, стерилізуюча фільтрація, підготовка флаконів і кришечок, підготовка розпилювальних насадок.
Наступний етап передбачав оцінку ступеня ризику. Оцінка ступеня ризику проводилася з використанням бальної системи від 0 до 10, де 0 - ризик відсутній, 1-4 - можливий незначний ризик, 4-6 - середній рівень ризику, 7-9 - високий рівень ризику, 10 - дуже високий рівень ризику ( рис.4).
Мал. 4. Бальна шкала оцінки ступеня ризику
У таблиці 1 наведено небезпечні фактори та запобіжні дії при виробництві назальної лікарської форми «Тріазавірін спрей»
Небезпечні фактори та запобіжні дії при виробництві назальної лікарської форми «Тріазавірін спрей»
Запобіжні та коригувальні заходи
Одержання води очищеної
Можливість потрапляння мікроорганізмів, недостатнє очищення обладнання
Промивання обладнання та ємностей для збору.
8
Одержання води для ін'єкцій
Можливість потрапляння мікроорганізмів, недостатнє очищення обладнання
Промивання обладнання та ємностей для збору.
10
Зважування фармацевтичної субстанції триазавірину та морської солі
Мікробіологічний, фізичний, хімічний
Можливість потрапляння мікроорганізмів, частинок іншихсубстанцій, недостатнє очищення обладнання, неточність ваг
Очищення обладнання, повірка ваг
9
Дозування води для ін'єкцій
Недостатнє очищення трубопроводів від мікроорганізмів та миючих засобів
Очищення трубопроводів від мікроорганізмів та миючих засобів
7
Можливість попадання мікроорганізмів, неоднорідність, осад
Герметизація, додаткове перемішування
7
Забруднення фільтрів мікроорганізмами та речовинами
Заміна фільтруючих матеріалів
9
Підготовка флаконів та кришечок
Мікробна контамінація, залишки миючих засобів
9
Підготовка розпилювальних насадок
Мікробна контамінація, залишки миючих засобів
8
Дозування (розлив) розчину у флакони
10
Таким чином, були виявлені дві найбільш критичні стадії: «Отримання води для ін'єкцій» та «Дозування (розлив) розчину у флакони».
На наступному етапі цікавило проведення валідації критичних стадій. Ці дані необхідні для формування досьє на препарат для подання на держреєстрацію. Розглянемо валідацію критичної стадії "Дозування (розлив) розчину у флакони".
ТП 4. Приготування та стерилізуюча фільтрація розчину. У цій стадії можна виділити такі операції:
ТП 4.1. Зважування та розчинення фармацевтичної субстанції тріазавірину та морської солі. На терезах зважують 0,100 кг морської солі (КтТП4.1.) та 0,100 кг субстанції триазавірину (КтТП4.2.), послідовно додають у реактор, в якому міститься 5,18 літрів води для ін'єкцій.
ТП 4.2. Дозування води для ін'єкцій. У реактор дозують 5,18 літрів води для ін'єкцій (КтТП4.3).
Після фільтрації отриманий розчин поміщаютьу проміжну герметичну ємність, ємність переміщається на стадію розливу у флакони, що здійснюється під ламінаром (Клас В), напівавтоматом для розливу у флакони. Розчин на напівавтоматичний дозатор подають через стерилізуючий ультрафільтр із проміжної ємності шляхом створення стерильним стисненим повітрям надлишкового тиску 0,01-0,02 МПа. Ця стадія процесу виробництва визнана найбільш критичною і обов'язковою валідацією, що підлягає.
Перед початком роботи приміщення та обладнання ділянки розливу підготовлено відповідно до вимог GMP до приміщень із зонами В. Персонал підготовлений до роботи в даному приміщенні.
Під час дозування на проміжному збірнику відкрито подачу стиснутого повітря через встановлений на лінії подачі капсульний фільтр з розміром пор 0,2 мкм.
У процесі розливу періодично через 30 хв (КТ ТП.5-8) перевіряють номінальний об'єм розчину у флаконах об'ємним методом (за допомогою каліброваного циліндра місткістю 25 мл). Номінальний обсяг має бути від 19,0 до 21,0 мл (КТ ТП.5-9).
Після розливу дозуючий блок промивають водою для ін'єкцій, потім заповнюють спиртом етиловим з об'ємною часткою 76 % і залишають його до наступної операції розливу.
Під час розливу дозувальник систематично, не рідше, ніж через 2 год роботи, обробляє руки в анатомічних рукавичках етиловим спиртом з об'ємною часткою 76 % або готовим дезрозчином для рук.
Закупорені флакони з розчином збирають у касети та передають на стадію маркування та упаковки.
Для формування валідаційного плану та його реалізації необхідно було визначити перелік найважливіших контрольних точок виробництва стадії розливу у флакони. У таблиці 2 зведено всі необхідні точки контролю процесу.
Перелік найважливіших контрольних точоквиробництва стадії ТП 5 Дозування (розлив) розчину у флакони