Огляд сучасних протипухлинних засобів, ТЕМОДАЛ - ПЕРСПЕКТИВНИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ
ТЕМОДАЛ - ПЕРСПЕКТИВНИЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ДИССЕМІНОВАНОЇ МЕЛАНОМИ ШКІРИ
Темодал – перспективний препарат для лікування дисемінованої меланоми шкіри. Дисемінована меланома шкіри є надзвичайно небезпечним захворюванням, що характеризується швидким розвитком, раннім метастазуванням та недостатньою ефективністю сучасних лікувальних методів. Певні перспективи у лікуванні меланоми намітилися із впровадженням у клінічну практику цитостатичного препарату другого покоління із класу імідазотетразинів – Темодала (темозоломіду). Важливою перевагою Темодала є здатність легко проникати через гематоенцефалічний бар'єр і вибірково накопичуватися в тканині пухлини, що є надзвичайно важливим при лікуванні метастазів меланоми та інших злоякісних новоутворень у головний мозок, а також пухлин головного мозку. Наголошується на здатності Темодала покращувати якість життя таких хворих. Розглядається ефективність застосування Темодала як монотерапія та у складі різних хіміотерапевтичних режимів. Обговорюється можливість використання цього препарату у схемах біохіміотерапії (у поєднанні з різними цитокінами).
Меланома шкіри є надзвичайно небезпечним захворюванням, що характеризується швидким розвитком, раннім метастазуванням та недостатньою ефективністю сучасних лікувальних методів. В даний час практично у всіх країнах світу спостерігається зростання захворюваності на населення меланомою шкіри.
Незважаючи на окремі успіхи, досягнуті в лікуванні дисемінованої меланоми шкіри протягом останніх десятиліть, ця проблема актуальна і в даний час. Ефективність хіміо- та імунотерапії залишається досить низькою. Відомості про надзвичайно високі результати лікування звикористанням будь-якої нової схеми, досягнутих у невеликих групах пацієнтів, не підтверджуються надалі під час проведення великих багатоцентрових досліджень. Ремісії, досягнуті при лікуванні окремих хворих на меланому, як правило, короткочасні. Серйозною проблемою залишаються прогнозування та подолання резистентності пухлинних клітин до цитостатичних препаратів.
Основним напрямом роботи більшості дослідників, які займаються лікуванням дисемінованої меланоми, є пошук нових ефективних цитотоксичних препаратів та лікарських комбінацій.
Нині клінічне значення для лікування меланоми шкіри має лише невелика група хіміопрепаратів, ефективність яких за монотерапії перевищує 10%.
Одним з найбільш активних препаратів, ефективність якого при меланомі вважається еталонною, є дакарбазин (5-[3,3-диміліл-1-тріазеніл]-1Н-імідазол-4-карбоксамід). Це препарат синтетичного походження. Його механізм дії обумовлений, головним чином, блокуванням алкілтрансферази. Дакарбазин залишається основним засобом лікування меланоми як у моно-, так і поліхіміотерапії протягом останніх 20 років. Ефективність дакарбазину в монотерапії становить близько 20% із широким спектром токсичності.
У 1984 р. Stevens та співавт. синтезували новий цитостатичний препарат другого покоління із класу імідазотетразинів – Темодал (темозоломід). Основними механізмами протипухлинної дії Темодала є метилювання ДНК та реакція алкілування в O6 позиції гуаніну з додатковим алкілуванням позиції N7.
При прийомі внутрішньо Темодал швидко абсорбується і зазнає спонтанного гідролізу з утворенням активного метаболіту MTIC. Його біодоступність становить майже 100%. На відмінувід дакарбазину перетворення Темодала на активний метаболіт не потребує проходження препарату через печінку. Ця унікальна властивість Темодала усуває вплив індивідуальних коливань біохімічного метаболізму на його фармакокінетику.
Іншою важливою особливістю Темодала є його здатність легко проникати через гематоенцефалічний бар'єр та вибірково накопичуватися у тканині пухлини. Концентрація препарату у спинномозковій рідині по відношенню до концентрації у плазмі становить 29,4%, а через 4 години збільшується до 40%, що вигідно відрізняє темодал від дакарбазину, який не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Можливо, що заміна дакарбазину Темодалом у лікарських схемах лікування дозволить знизити частоту виникнення метастазів меланоми у ЦНС та розширити показання до призначення деяких режимів хіміотерапії.
Слід зазначити низьку токсичність Темодала. З прояву негематологічної токсичності відзначаються незначні нудота та блювання (у 30% хворих), які повністю усуваються призначенням стандартних антиеметиків.
Гематологічна токсичність проявляється в основному лейкопенією та тромбоцитопенією, які передбачувані та легко оборотні. Мієлосупресія III-IV ступеня була відзначена у 5-11% випадках. Кумулятивної токсичності не виявлено. Зниження кількості гранулоцитів і тромбоцитів спостерігається на 21-22 день застосування Темодала, і тільки у 5-8% пацієнтів може знадобитися редукція дози при перших курсах.
У зв'язку із зручністю та простотою застосування (прийом внутрішньо), низьким профілем токсичності Темодал рекомендується використовувати в амбулаторному режимі.
Одним із найважливіших механізмів дії цього препарату є його здатність пригнічувати активність низки ферментів, відповідальних за репарацію ДНК. Виявлено, щотерапевтичний ефект алкілуючих агентів та препаратів із групи нітрозосечовини пов'язаний з утворенням похідних O6-алкілгуаніну. Ці похідні під час реплікації ДНК зв'язуються з тимідином замість цитозину, блокуючи зрештою проліферацію клітин та викликаючи їхню загибель. Ефективність цитотоксичної дії зазначених препаратів визначається дією постреплікативної системи репарації послідовностей O6-метилгуаніну/тимідину. Білок O6-алкілгуанін-ДНК алкілтрансферазу (АГТ) відповідає за репарацію пошкоджень, спричинених O6-алкілгуаніном. Цей фермент здійснює перенесення алкільної групи з O6 атома гуаніну ДНК на залишок цистеїну. При цьому ДНК повертається до нормального немодифікованого стану, одночасно відбувається інактивація АГТ.
Було показано, що чутливість пухлинних клітин до хіміотерапії залежить від рівня АГТ. Встановлено, що дакарбазин і ще більше Темодал сприяють зниженню рівня АГТ у пухлини, що посилює протипухлинний ефект.
Ефективність Темодала у лікуванні метастатичної меланоми була доведена в одному з ранніх досліджень, у якому препарат призначався 55 хворим. Об'єктивна відповідь була відзначена у 21% пацієнтів (5% – повна та 16% – часткова ремісія), ще у 14% хворих спостерігалася стабілізація хвороби. Медіана виживання за наявності об'єктивної відповіді та неефективності лікування становила 14,5 та 4,5 місяці відповідно.
У III фазі вивчення порівняльної ефективності лікування дисемінованої меланоми Темодалом та дакарбазином була показана рівна ефективність препаратів, але медіана виживання та якість життя хворих при застосуванні Темодала були вищими.
Особливу увагу привертає проблема лікування метастазів солідних пухлин у головний мозок. Спостерігається в останніроки зростання частоти метастатичних уражень головного мозку пов'язане з досягненнями сучасної хіміотерапії, що дозволяють підвищити виживання онкологічних хворих. Сьогодні метастази у головний мозок розвиваються у кожного п'ятого онкологічного пацієнта. Найчастіше це відбувається при раку легені (40%), молочної залози (17%) та меланомі (11%). Ефективність лікування метастазів у головний мозок (часткова ремісія та стабілізація хвороби) Темодалом у дозі 150 мг/м2 (1-7 та 15-21-й день кожного 4-тижневого циклу) становить при недрібноклітинному раку легені 24%, раку молочної залози – 19 % та меланомі шкіри – 40%.
У 2003 р. de Gast G. C. та співавт. представили результати лікування 74 хворих на дисеміновану меланому шкіри, які отримували Темодал у дозі 150-250 мг/м2 (1-5-й день кожні 28 днів), інтерлейкін-2 - 4 млн МО/м2, гранулоцито-макрофагальний колонієстимулюючий фактор - 5 мкг/кг та ІНФ альфа-2бета - 5 млн МО/м2 у вигляді підшкірних ін'єкцій 1-12-й день. Об'єктивний ефект було відзначено у 31% випадків (5,4% повних ремісій). Медіана виживання становила 252 дні, а однорічне виживання - 41%. У деяких пацієнтів у разі досягнення ефекту або тривалої стабілізації хвороби вдавалося виконати оперативне втручання, що значно покращило результати лікування. Відзначено збільшення токсичності у вигляді тромбоцитопенії та нейтропенії ІІІ-ІV ступеня при застосуванні Темодалу у дозі 250 мг/м2.
Комбінація Темодала 200 мг/м2 1-5-й день та інтерлейкіну-2 у дозі 4,5 млн МО 4 рази на тиждень, протягом 3 тижнів, починаючи з другого тижня курсу виявилася менш ефективною. Загальна ефективність (повна та часткова ремісія) становила 22%. Токсичність була незначною. Відзначено значне збільшення часу до прогресування у ефективно лікованих хворих (до 39+місяців), найімовірніше пов'язане з ефектом лікування інтерлейкіном-2.
Серйозною проблемою залишається контроль рецидивів хвороби, які в успішно лікованих хворих здебільшого реалізується у вигляді метастатичного ураження ЦНС. З урахуванням високої здатності Темодала проникати через гематоенцефалічний бар'єр можна розглядати питання про включення цього препарату в різні хіміотерапевтичні комбінації або заміну дакарбазину Темодалом.
Існує продовжений режим використання Темодала, який зазвичай використовується при поєднаному призначенні хіміо- і променевої терапії. Найчастіше він застосовується при пухлинах головного мозку та метастазах солідних пухлин у головний мозок. Вражаючі результати ад'ювантного лікування при мультиформних гліобластомах було доповідано на пленарному засіданні Американського товариства клінічних онкологів у 2004 р. До дослідження було включено 573 хворих. Темодал призначали в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів і одночасно проводили променеву терапію в дозі 60 гр (30 щоденних фракцій по 2 Гр). Потім пацієнтам проводили ще 6 циклів Темодала у дозі 150-200 мг/м2 (1-5 день кожного 28-денного циклу). У групі хворих, які не отримували променеву терапію, Темодал також призначався у продовженому режимі, але без додаткових 6 курсів. Токсичність була помірною. Комбінована терапія значно покращувала результати лікування. Значне підвищення виживання було відзначено при комбінації Темодала в дозі 150 мг/м2 (1-5 день кожного 4-тижневого циклу) і променевої терапії в дозі 24 гр при лікуванні метастазів меланоми в головний мозок. Медіана виживання пацієнтів, які отримували тільки променеву терапію, склала 35 днів проти 180 днів у хворих, яким проводили комбіноване лікування. Токсичність лікування була мінімальною.
Цікаві результати були отримані при оцінці комбінації Темодала та доцетакселу. Шістдесят п'ять хворих на дисеміновану меланому отримали лікування Темодалом у дозі 150 мг/м2 1-5-й день і доцетакселом у дозі 80 мг/м2 в 1-й день 28-денного циклу. Частота об'єктивного ефекту становила 27% (8% - повна ремісія). Середній час до прогресування в групі тих, хто відповів на лікування, становив 11,2 місяців, а середня тривалість життя - 16 місяців.
Daponte A. та співавт. продемонстрували надзвичайно високу ефективність застосування комбінації Темодала та цисплатину у хворих на дисеміновану меланому шкіри. Тридцять сім пацієнтів отримували лікування за схемою: цисплатин 75 мг/м2 в 1-й день та Темодал 200 мг/м2 1-5-й день кожного 4-тижневого циклу. У разі досягнення ефекту після закінчення хіміотерапії продовжували лікування ІНФ альфа-2бета по 5 млн МО 3 рази на тиждень протягом року. Загальна ефективність цього режиму лікування становила 48,6% (24,3% повних регресів). Медіана виживання склала 48 тижнів. Токсичність режиму була помірною.
Caraglis М. та співавт. оцінювали комбінацію Темодала 200 мг/м2 1-5-й день та ліпосомального доксорубіцину (Келікс) 40 мг/м2 у 1-й день 4-тижневого циклу при лікуванні метастазів різних солідних пухлин у головний мозок. При застосуванні даної схеми лікування було зареєстровано 2 повні та 2 часткові ефекти у 12 пролікованих пацієнтів. Виживання хворих з повною ремісією перевищувало 27 місяців. Подібні результати були отримані при застосуванні різних доз Темодала та доксорубіцину при лікуванні різних солідних пухлин. Загальна ефективність становила 38% при помірній токсичності.
Перспективними для майбутнього вивчення є комбінації Темодала та антиангіогенних препаратів. Відзначено високу ефективністькомбінації Темодала та талідоміду при лікуванні дисемінованої меланоми. Тридцяти восьми пацієнтам призначали Темодал 75 мг/м2 протягом 6 тижнів, з 2-тижневою перервою і талідомід 400 мг внутрішньо щодня. Об'єктивна відповідь була зареєстрована у 32% хворих. У деяких ефективно лікованих пацієнтів вдалося виконати оперативне лікування. Медіана виживання становила 9,5 місяців.
Використання целекоксибу у комбінації з Темодалом не збільшує ефективність останнього (об'єктивний ефект – 21,5%) при лікуванні дисемінованої меланоми.