Особливості довгожителів
У середньому лише одна людина із 10000 доживає до 100 років. Дуже часто таке довголіття є сімейним, тобто властивим батькам, братам, сестрам та їхнім дітям. У той час як середньостатистична людина має 25% внесок спадковості і 75% внесок способу життя і факторів навколишнього середовища у свою тривалість життя, довгожителі, здатні прожити більше 100 років, мають істотно більшу спадкову компоненту - 33% (жінки) і 48% (чоловіки). Таким чином, достатньо, щоб один із батьків був довгожителем, щоб мати суттєвий бонус до здоров'я та великий шанс дожити до 100 років.
Франческі виділяє три можливі механізми феномена довгожительства у людини:
● У 90 – 100 літніх відсутні варіанти генів, що сприяють розвитку вік-залежних захворювань; ● У них є варіанти генів ризику захворювань, але їх спосіб життя та навколишнє середовище не сприяло їхньому прояву; ● 90 – 100 літні мають «захисні» варіанти генів, що протидіють виникненню вікових захворювань.
Істотно менший внесок факторів середовища в довголіття підтвердило американське дослідження євреїв-ашкеназі, згідно з яким 100-річні не відрізняються від контрольної групи за схильністю до основних факторів ризику, таких як підвищений індекс маси тіла, вживання алкоголю або куріння. Ще більш дивно, що менше 20% довгожителів вдається уникнути виникнення основних вікових залежних захворювань на момент досягнення 100-річного віку та 45% мають хоча б одне з цих захворювань до досягнення 65 років. Проте очевидно, що ризик смертності від таких захворювань у довгожителів суттєво знижений або вони здатні витримувати більшу кількість хронічних вікових захворювань протягомбагато років. У США медичні витрати протягом останніх двох років життя, що припадають на довгожителя понад 100 років, утричі нижчі, ніж на 70-річну літню людину. Незважаючи на наявність хронічних захворювань, 90% довгожителів характеризуються відстрочкою непрацездатності в середньому до 93 років, що демонструє їх вищі функціональні резерви на тлі вікових залежних захворювань. Нащадки довгожителів також відрізняються меншою частотою вікових захворювань, зокрема інсультів (на 83%), цукрового діабету 2-го типу (на 86%), хвороби Альцгеймера та втрати пам'яті.
За гіпотезою демографічної селекції Д. Вопела, у тій частині популяції, яка характеризується довгожительством, можуть бути втрачені алелі (алелі – різні форми одного й того ж гена, розташовані в однакових ділянках гомологічних хромосом та визначальні альтернативні варіанти розвитку одного і того ж ознаки), асоційовані заздалегідь смертністю від пов'язаних з віком захворювань, і, навпаки, накопичені генетичні варіанти, пов'язані з уповільненням старіння і підвищеною стресо-стійкістю.
Частково це так. Відомо понад 300 генів, які у різних дослідженнях пов'язані з довголіттям у людини. Наприклад, у всіх довгожителів відсутній «шкідливий» варіант ε4 гена аполіпопротеїну E, що має антиатеросклеротичну дію. Цей аллель тісно пов'язаний із виникненням хвороби Альцгеймера, когнітивними порушеннями та вікзалежною макулярною дегенерацією (фізичне порушення, що виникає в центрі сітківки ока, у так званій макулі, яка відповідає за гостроту зору). Нерідко довгожителі мають «захисні» варіанти гена стресостійкості FOXO3a або генів ферментів репарації ДНК RecQ. Причому гени стресостійкості,асоційовані з довголіттям у чоловіків, часто відрізняються від генів довголіття у жінок. Згідно Дж. Черчу з Гарварда, довгожительство людини пов'язане з алелями таких генів, як LRP5 (відповідає стан кісток), GHR і GH (канцерогенез), MSTN (стан м'язів), SCN9A (нечутливість до болю), ABCC11 (запах тіла), CCR5 та FUT2 (несприйнятливість до вірусів), PCSK9 та APOC (серцево-судинні захворювання), APP (хвороба Альцгеймера), SLC3 OA8 (цукровий діабет).
Тим часом у генетиці довголіття людини поки що більше запитань, аніж відповідей. У 2014 році, розшифрувавши геном 17 людей віком від 110 років, генетики не виявили жодних рідкісних варіацій генів, що достовірно відрізняють довгожителів від решти людства. Навпаки, згідно з даними К. Франческі, багато факторів генетичного ризику серйозних захворювань є і у довгожителів. Наприклад, варіанти гена p53, що призводять до виникнення раку, виявляються і у здорових довгожителів. В однієї довгожительки у віці за 110 років знайшли мутацію, яка мала призвести до смертельно небезпечної патології правого шлуночка серця, але не призвела. У роботі Е. Слегбум 2010 року не виявлено скільки-небудь значних відмінностей у розподілі генетичних маркерів (СНІП), пов'язаних з ризиками метаболічного синдрому, серцево-судинних захворювань та різних видів раку між випадками наддовгожительства (як сімейними, так і спонтанними) та решти населенням. Виконане під керівництвом М. Барзила дослідження показало аналогічну поширеність поліморфізмів вікових захворювань (нейродегенеративних, серцево-судинних, пухлинних) у наддовгожителів та звичайних людей.
Таким чином, збільшення тривалості життя у довгожителівпов'язано не стільки зі зниженням частоти народження в популяції окремих алелів, що привертають до конкретних вікзалежних захворювань, скільки з наявністю у індивіда комбінацій десятків алелів, що дозволяють протистояти шкідливим впливам навколишнього середовища та нездорового способу життя, уповільнювати процеси старіння та відстрочувати вік початку розвитку. Такий несподіваний поворот ще раз наводить на думку, що старіння – це хвороба, а вікзалежні патології – це лише її прояви. Ще одне можливе пояснення полягає в тому, що змінена активність генів наддовгожителів зумовлена відмінностями не в будові генів, а в їхній епігенетичній регуляції.
Дослідження малюнка метилювання ДНК 100-річних, виконане Г. Атцмоном на стовбурових CD34+ клітинах червоного кісткового мозку, виявило характерні особливості, які, можливо, пояснюють відмінність в активності деяких генів, що спостерігається у довгожителів. Ю. Су з коледжу Альберта Ейнштейна виявила у 100-річних довгожителів мікроРНК miR-142, яка у 18 разів активніша, ніж у контрольної популяції. Як виявилося, її функція полягає у придушенні пов'язаних зі старінням генів IGF-1-шляху. Знижений рівень IGF-1 у плазмі крові та пригнічення внутрішньоклітинного IGF-1-залежного сигнального каскаду – маркер довголіття. З одного боку, це суттєво знижує ризик виникнення пухлинних захворювань, з іншого – сприяє саркопонії (поступовому зменшенню м'язової маси).
За даними Г. Паоліссо, на відміну від інших людей похилого віку у довгожителів не спостерігається гіперфункція бета-клітин підшлункової залози та інсулінорезистентність – порушена біологічна відповідь тканин організму на дію інсуліну, що сприяє розвитку цукрового діабету 2-го типу. У 100-річних людей немає ознакрозвитку аутоімунних захворювань, у них суттєво нижчий спектр антитіл проти власної тканини щитовидної залози, надниркових залоз, гіпофіза та гіпоталамуса, що руйнують ці органи та тканини, порівняно із середньо-статистичними 70-річними літніми людьми. У той же час, як показали дослідження Дж. Пассаріно, у спадкових довгожителів знижено функцію щитовидної залози.
За даними Д. Монті та колег, порівняно з молодими людьми у довгожителів підвищено рівень стрес-гормонів – кортизолу, кортикотропін-релізинг гормону, адренокортикотропного гормону. У них збільшено рівень прозапальних цитокінів, зокрема інтерлейкіну-6 та лейкотрієнів. Одночасно спостерігається активізація протизапальних та детоксифікаційних механізмів, що пригнічують перекисне окиснення ліпідів мембран. Одна з причин нижчої пероксидації ліпідів – переважання в мембранах клітин довгожителів мононенасичених жирних кислот над поліненасиченими. Володіючи всього одним подвійним зв'язком у своїй молекулі замість кількох, мононенасичені жири зберігають свою плинність, проте менш схильні до гіркотіння. Згідно з дослідженням С. Колліно, у довгожителів спостерігається особливий профіль метаболітів крові. Зокрема, вони відрізняються величиною концентрацій 41 виду ліпідів. У них відзначається відносно низький рівень ліпіду гліцерофосфохоліну та амінокислоти триптофану, і високий – сфінгомієлінів, N-ацетил-глікопротеїнів, глутаміну, цитрату, креатиніну та фенілаланіну. Низький рівень триптофану пов'язаний із вищим рівнем функціонування імунної системи, оскільки продукти його катаболізму пригнічують імунітет.
За даними С. Рампеллі, у мікрофлорі кишечника довгожителів порівняно із середньостатистичними літніми людьми переважають бактерії пологів Escherichia та Ruminococcus.У зв'язку із цим у мікрофлори довгожителів спостерігається підвищена активність генів триптофанового метаболізму. Утилізація триптофану мікробіотою є можливим механізмом його зниженого рівня крові.