Особливості замісної терапії гіпотиреозу при соматичних захворюваннях uMEDp

КЛЮЧОВІ СЛОВА: гіпотиреоз, замісна гормональна терапія, синтетичний левотироксин, L-Тироксин Берлін-Хемі, соматичні захворювання, лікарські взаємодії, лактазна недостатність, hypothyroidism, hormone replacement therapy, synthetic levothyroxine, L

Поширеність первинного гіпотиреозу в популяції, за даними епідеміологічних досліджень, становить від 46 до 95% [1]. Частота гіпотиреозу збільшується із віком. Так, у ході Колорадського дослідження було встановлено, що частка осіб, які мають підвищений рівень тиреотропного гормону (ТТГ), зростає з кожною декадою життя та варіює в межах 4–21% серед жінок та 3–16% серед чоловіків. Максимальна частота гіпотиреозу була виявлена у віковій групі старше 70 років [2].

Результати популяційного дослідження, проведеного в Австралії, показали, що серед осіб старше 49 років рівень ТТГ підвищений у 7,1% жінок та 3,7% чоловіків. При цьому 65% хворих, які мали діагностовано порушення функції щитовидної залози, не мали її захворювань в анамнезі [3].

Мета замісної терапії при гіпотиреозі – відновлення та підтримання біохімічного еутиреозу, що визначається за рівнем ТТГ та тиреоїдних гормонів у межах референсних значень, та ліквідація клінічних проявів дефіциту тиреоїдних гормонів. В ідеалі оптимальна замісна терапія має покращувати віддалений прогноз для пацієнтів та знижувати ризик серцево-судинних захворювань. Проте деякі фактори ризику серцево-судинних захворювань, такі як дисліпідемія, ендотеліальна дисфункція та діастолічна артеріальна гіпертонія, не можуть бути повністю усунені на тлі однієї лише адекватної замісноїтерапії [4, 5].

висока частота супутніх соматичних захворювань;
вплив соматичної патології на метаболізм тиреоїдних гормонів;
вплив лікарських засобів на метаболізм тиреоїдних гормонів;
вплив тиреоїдних гормонів протягом соматичних захворювань.

Синдром псевдодисфункції щитовидної залози, або синдром еутиреоїдної патології (СЕП), є зміною динаміки метаболізму тиреоїдних гормонів на тлі важких соматичних захворювань без порушень функції щитовидної залози.

При багатьох соматичних захворюваннях рівні тиреоїдних гормонів у сироватці змінюються, але клінічні ознаки дисфункції щитовидної залози відсутні, а лабораторні зміни зникають у міру лікування основного захворювання. Чим важче екстратиреоїдне захворювання, тим більше виражені зміни у вмісті тиреоїдних гормонів. Цей феномен, який отримав назву «синдром еутиреоїдної патології», по суті є адаптаційною реакцією організму.

В основі розвитку СЕП лежать механізми, пов'язані з порушенням дейодування тироксину в печінці, збільшенням або зменшенням зв'язування гормонів щитовидної залози з білками плазми, порушенням вироблення ТТГ [6, 7].

Коло захворювань, здатних викликати СЕП, досить широке. До них відносяться ішемічна хвороба серця (ІХС), захворювання печінки, хронічна ниркова недостатність, фізичні травми, психічні захворювання, сепсис, СНІД та ін. Найчастішим проявом СЕП є «синдром низького Т3» [6]. Зниження продукції Т3 відбувається внаслідок гальмування периферичного 5'-монодейодування Т4. В результаті знижується концентрація Т3 у сироватці крові, ступінь цього зниження залежить від тяжкості основного захворювання. РівеньТТГ зазвичай залишається нормальним. Найчастіше «синдром низького Т3» виявляється у пацієнтів, які перенесли аортокоронарне шунтування та операції на серці, а також у хворих на ІХС. Оскільки при обстеженні хворого на нетиреоїдне захворювання рівень Т3 визначається вкрай рідко, то синдром псевдодисфункції щитовидної залози з ізольованим зниженням Т3 зазвичай не виявляється.

У міру прогресування основного соматичного захворювання наростають порушення зв'язування тиреоїдних гормонів із білками плазми. Через війну знижується як загальний, і вільний Т4 (свТ4). Рівень ТТГ при синдромі псевдодисфункції щитовидної залози з низьким Т4 може бути підвищеним або залишатися нормальним [6, 7].

У клінічній практиці основне значення має проведення диференціального діагнозу СЕП з патологією щитовидної залози. У зв'язку з цим не рекомендується оцінювати функцію щитовидної залози та проводити оцінку замісної терапії левотироксином у пацієнтів, які щойно перенесли оперативне втручання, у пацієнтів, які перебувають у відділеннях реанімації та інтенсивної терапії, а також у травматологічних відділеннях.

Підбір максимально ефективної та безпечної фармакотерапії неможливий без урахування взаємодії лікарських засобів. Фармакокінетична взаємодія лікарських засобів може відбуватися на рівні всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення. Фармакодинамічна взаємодія лікарських засобів пов'язана з впливом одного з них на процеси, що визначають фармакологічні ефекти іншого. Результатом фармакодинамічного впливу може бути синергізм чи антагонізм. Залежно від механізму розвитку виділяють пряму та непряму фармакодинамічну взаємодію [8, 9].

Слід пам'ятати про те, що багато хтолікарські засоби взаємодіють з тиреоїдними гормонами та впливають на функцію щитовидної залози (бета-адреноблокатори, глюкокортикостероїди, йодовмісні рентгеноконтрастні речовини, психотропні засоби, похідні гепарину та ін.) [8, 9]. Однак у клінічній практиці значущі лише деякі взаємодії, які зумовлюють потребу у зміні дози тиреоїдних гормонів або впливають інтерпретацію результатів діагностичних досліджень (таблиця).

При призначенні пацієнту з гіпотиреозом замісної терапії препаратами гормонів щитовидної залози обов'язково потрібно з'ясувати, які медикаменти він отримує. Цілий ряд препаратів може збільшувати потребу в левотироксині. Якщо не зважати на цей ефект, досягнення адекватної компенсації гіпотиреозу може бути ускладнене.

Порушення всмоктування левотироксину у шлунково-кишковому тракті має місце на фоні прийому лікарських засобів, що містять сульфат заліза, холестираміну, антацидних препаратів, що містять гідроксид алюмінію. Як правило, взаємодія лікарських засобів при всмоктуванні розвивається при їхньому одночасному прийомі або якщо інтервал між прийомами становить менше 2 годин. При інтервалі між прийомами лікарських препаратів понад 4 години їх взаємодія на рівні всмоктування практично виключається. У ситуаціях, коли пацієнту, який отримує левотироксин, необхідне лікування одним із вищезазначених засобів, що перешкоджають кишковій абсорбції, бажано максимально збільшити проміжок часу між прийомами препаратів [8, 9].

При сумісному прийомі з їжею всмоктування одних лікарських засобів може сповільнюватися та знижуватися, інших – навпаки, прискорюватись. Зниження всмоктування левотироксину відбувається при змішуванні з їжею та може залежати від її якісного складу:вміст жирів, харчових волокон, флавоноїдів і т.д. [8, 9]. Саме тому пацієнтам, які отримують замісну терапію, дуже важливо дотримуватись правил прийому левотироксину – вранці натщесерце за 30 хвилин до першого прийому їжі.

Прискорення метаболізму Т4 у печінці спостерігається при сумісному прийомі барбітуратів, рифампіцину, фенітоїну, карбамазепіну. У цій ситуації також потрібне збільшення дози тиреоїдних гормонів. При прийомі естрогеновмісних препаратів у печінці збільшується синтез тироксинсв'язуючого глобуліну, що призводить до збільшення пов'язаної фракції тиреоїдних гормонів. При цьому концентрація вільних тиреоїдних гормонів може зменшуватися, що іноді може вимагати корекції дози левотироксину, що приймається [8, 9].

Сучасні препарати для замісної терапії гіпотиреозу, наприклад L-Тироксин Берлін-Хемі, як діюча речовина містять синтетичний тироксин (натрієву сіль левотироксину), оскільки нативний тироксин гірше всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Перевагою L-тироксину Берлін-Хемі є відсутність лактози у складі допоміжних речовин. Це забезпечує оптимальне всмоктування та відсутність небажаних явищ у осіб, які мають поширену ферментопатію – лактазну недостатність.

Використання допоміжних речовин у лікарських препаратах регламентується на основі рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров'я: допоміжні речовини мають бути біологічно нешкідливими, а також не викликати алергічних реакцій та не чинити токсичної дії [10, 11]. Одним із допоміжних засобів, що застосовуються при виробництві таблеток, є лактоза – олігосахарид, що входить до складу молока ссавців, у тому числі й людини.

В останні роки застосування лактози якдопоміжної речовини у лікарських препаратах, призначених для застосування не тільки у дітей, а й у дорослих, дедалі більше обмежується. Це з високою поширеністю непереносимості лактози. Так, у країнах Європи її частота варіює від 3 до 40%. Дефіцит ферменту лактази, що бере участь у розщепленні лактози в тонкому кишечнику, може бути первинним (спадковим) та вторинним (обумовленим захворюваннями тонкого кишечника). Основними клінічними проявами лактазної недостатності є осмотична («бродильна») діарея та підвищене газоутворення у кишечнику (метеоризм, здуття кишечника, біль у животі). Виразність клінічної симптоматики широко варіює, оскільки вона зумовлена різним рівнем зниження ферменту, відмінностями біоценозу кишечника, індивідуальними особливостями чутливості кишечника та організму в цілому, а також обсягом лактози, що надходить в організм.

Надходження лактози в організм з таблетованими лікарськими препаратами може бути суттєвим і сприяти розвитку клінічних симптомів лактазної недостатності, особливо у осіб похилого віку, які страждають на декілька захворювань і отримують багатокомпонентну терапію [12].

З метою підвищення профілю безпеки своїх препаратів, ряд виробників стали виключати лактозу зі складу допоміжних речовин. Серед виробників, які працюють на українському фармацевтичному ринку, такої політики дотримується, зокрема, компанія «Берлін-Хемі АГ», яка виключила лактозу та барвники зі складу препарату L-Тіроксін Берлін-Хемі. Виняток лактози з препаратів гормонів щитовидної залози видається вкрай важливим з урахуванням того, що довічну замісну терапію цими препаратами отримують мільйони пацієнтів з первинним та вторинним.гіпотиреоз різного генезу. Крім того, заміна лактози на інші допоміжні речовини може сприяти підвищенню стабільності таблеток левотироксину та поліпшенню збереження їхньої активності при зберіганні [13].

Так, при дослідженні стабільності левотироксину в умовах штучного старіння (зберігання при температурі 40 °С та відносній вологості 75% протягом 6 місяців) було показано, що таблетовані препарати, що містять двоосновний фосфат кальцію, є більш стійкими: препарат левотироксину, що містить лактозу, знизив свою активність на 30%, тоді як препарат, виготовлений із використанням двоосновного фосфату кальцію, – лише на 15% [13].

Добре відомо, що слід з обережністю призначати замісну терапію левотироксином хворим на гіпотиреоз та ІХС через ризик прогресування стенокардії або розвитку інфаркту міокарда. Тим не менш, ці ускладнення виникають рідко, і за даними великих досліджень, в яких пацієнти, які отримують лікування з приводу гіпотиреозу, обстежувалися на предмет прогресування або появи стенокардії, у багатьох хворих відзначалося зменшення проявів ІХС. Однак в одному з досліджень було виявлено підвищення смертності у найближчі терміни після коронарного шунтування у хворих, які отримували лікування левотироксином, порівняно з тими, хто не отримував замісну терапію (5,9% проти 2,6%, p=0,02). У цьому дослідженні було виявлено зворотну залежність між дозою левотироксину, рівнем Т4 крові та рівнем смертності серед хворих, які приймали левотироксин [14]. Це вказує на те, що несприятливий прогноз міг бути пов'язаний із недостатньою дозою замісної терапії.

Необхідність компенсації маніфестного гіпотиреозу не викликає сумніву, проте існуючі рекомендації,що стосуються стартової дози левотироксину (наприклад, L-Тироксин Берлін-Хемі) при призначенні замісної терапії хворим на первинний гіпотиреоз, досить суперечливі [15]. Більшість лікарів дотримуються принципу «тише їдеш – далі будеш», віддаючи перевагу мінімальній початковій дозі препарату з подальшим повільним її титруванням. У той же час є повідомлення про безпеку початку терапії із повною замісною дозою левотироксину (1,6–1,7 мкг/кг маси тіла).