Перонеальна дистрофія Шарко-Марі-Тута (частина перша) Генетичні захворювання Все про гени!

Молекулярні причини виникнення

Хвороба Шарко-Марі-Тута викликана мутаціями, які викликають дефекти в білках нейронів. Нервові сигнали проводяться аксонами, які покриті оболонкою мієліну. Більшість мутацій при ШМТ вражають мієлінову оболонку та деякі аксони.

Найбільш поширеною причиною виникнення хвороби (70-80% випадків) єдублювання великого регіону вхромосомі 17p12, включаєгенРМР22. Деякі мутації вражають MFN2 ген, що кодує діяльність мітохондріального білка. Клітини містять окремі набори генів у тому ядрі і мітохондріях. У нервових клітинах, мітохондрії рухаються вниз уздовж довгого аксона. При певних формах ШМТ ген, що мутував MFN2, викликає утворення великого кластера мітохондрій або згустку, який не може рухатися вниз по аксону до синапсів, що в свою чергу порушує їх функціональність.

Виділяють такі види хвороби: первинна демієлінізуюча нейропатія (ШМТ1, ШМТ3, та ШМТ4) та первинна аксональна нейропатія (ШМТ2), з частими випадками накладання цих типів між собою. Інші клітини, що впливають на появу хвороби - целеммоцити (шванновські клітини), які створюють мієлінову оболонку, шляхом обгортання плазматичної мембрани навколо аксонів, ця структура, іноді порівнюється зі швейцарським рулетом.

Нейрони, шваннівські клітини і фібробласти працюючи спільно утворюють здоровий (працюючий) нерв. Шванновські клітини і нейрони проводять молекулярні сигнали, що регулюють численні процеси в організмі. Саме ці сигнали порушені за хвороби Шарко-Марі-Тута.

Демієлінізація шванівських клітин викликає порушення структури та функцій аксонів. Які можутьстати причиною дегенерації чи порушення функціональності аксона.

Мієлінова оболонка дозволяє нервовим клітинам проводити сигнали значно швидше. Якщо мієлінова оболонка пошкоджується, швидкість проведення нервових сигналів уповільнюється. Швидкість сигналів можна визначити шляхом проведення електроміографії - дуже поширеного неврологічного дослідження. Також, коли аксон пошкоджений, це призводить до зменшення біопотенціалу м'язів (CMAP).

Симптоми

Симптоми ШМТ зазвичай починають виявлятися у пізньому дитинстві чи ранньому дорослому віці. Деякі люди не мають жодних симптомів до тих пір, поки їм не виповнюється тридцять або сорок років. Як правило, первинними симптомами захворювання є труднощі при тильному згинанні ноги і гомілки. Це може викликати поява нігтеподібної ноги, коли пальці на ногах мають аномальну, скручену форму. Атрофія м'язової тканини нижньої частини ніг призводить до деформації ноги, що веде до появи так званої"ноги лелеки" або"перевернутої пляшки". З прогресуванням хвороби у багатьох людей у пізнішому віці з'являється слабкість у руках та передпліччях.

Симптоми і перебіг хвороби можуть змінюватись. У деяких випадках порушується дихання, крім того ураженим може бути слух, зір, шия і плечові м'язи. Поширеним явищем є сколіоз. Не виключено пошкодження вертлужної западини. При хворобі можливі шлунково-кишкові розлади, труднощі при жуванні, ковтанні та мовленні (атрофія медіального краю голосової складки). Атрофія м'язів може спричинити тремор. Як правило, вагітність загострює ШMT, так само як і сильне емоційне напруження.

Нейропатичні болі часто є симптомом ШМТ, хоча, як і інші симптомиїї наявність та тяжкість змінюється у кожному окремому випадку. У деяких людей біль може бути дуже сильним і заважати в повсякденному житті. Однак не у всіх уражених хвороба супроводжується болем. Коли біль присутній як симптом ШМТ, її характер такий самий як при інших периферичних нейропатіях, таких як постгерпетична невралгія та комплексний регіональний больовий синдром, та ін.Діагностика

Хвороба Шарко-Марі-Тута може бути діагностована за наявності характерних симптомів та за допомогою вимірювання швидкості електроміографії, біопсії нерва, а також шляхом аналізуДНК.ДНК-тестування може дати остаточний, достовірний діагноз, але не всі генетичні маркери для ШМТ на сьогодні є відомими.Першим симптомом хвороби є слабкість у гомілки та деформація стопи, яка проявляється тяжкістю при тильному згинанні ноги та кісточки, молотоподібними пальцями та високим підйомом. Але самі собою ознаки не є підставою для встановлення діагнозу хвороби, саме тому пацієнти повинні бути спрямовані до невролога або реабілітолога (фізіотерапевта).

Щоб оцінити м'язову слабкість, невролог попросить пацієнта пройти на носочках або перемістити частину ноги проти сили опору. З метою виявлення рівня чутливості невролог визначатиме глибокі сухожильні рефлекси (ті, що визначаються за допомогою молоточка), а саме колінний рефлекс (який при хворобі знижений чи відсутній). Лікар також запитає про сімейну історію захворювання через спадковий характер передачі ШМТ. Відсутність сімейного анамнезу не виключає наявність хвороби Шарко-Марі-Тута, але це дозволяє лікарю виключити інші причини невропатії, такі як діабет чи вплив певних хімічних речовин чи наркотиків.

У 2010року, хвороба ШMT була одним із перших захворювань, для якого за допомогоюсеквенуваннягенома ураженої людини була точно визначена генетична причина хвороби. У гені було виявлено дві мутації, з яких самемутація SH3TC2 була названа причиною виникнення хвороби. Потім дослідники порівняли геном пацієнта з геномами матері, батька та семи братів та сестер хворого з і без хвороби. Мати та батько мали одну нормальну та одну мутовану копії цього гена, у зв'язку з чим симптоми хвороби були помірними, або їх взагалі не було. У потомства, що успадкував дві копії аномальних генів, хвороба виявлялася в повному обсязі. Початкова вартість секвенування геному пацієнта становила близько50 тисяч, але дослідники підрахували, що незабаром воно коштуватиме менше$5000 і стане загальнодоступним.

Типи