Роль мітохондрій у освіті пухлин

Енергетична концепція онкологічного процесу О. Варбурга (1927)

Він виявив, що злоякісне переродження тканин супроводжується значним посиленням аеробного та анаеробного гліколізу (процес отримання енергії у присутності чи відсутності кисню). Дихання з використанням кисню в ракових клітинах замінюється іншим типом енергетики — ферментацію глюкози, властиву нижчим формам життя.

Відповідно до його концепції причина малігнізації полягає у порушенні дихання та компенсаторного посилення гліколізу в тих клітинах, які виживають після пошкодження дихання. Здатність отримувати енергію за рахунок «молочнокислої ферментації» гліколізу та зростати за рахунок енергії цього процесу є головною біохімічною характеристикою пухлинних клітин. Варбург прийшов до висновку, що ракові клітини відрізняються від здорових, включаючи ембріональні, що ростуть, нездатністю пригнічувати гліколіз у присутності кисню.

Розуміючи, що енергетика клітини пов'язана з мітохондріями, вчений уперше висловив припущення про можливі порушення у мітохондріях. Але це його висловлювання було надовго залишено поза увагою.

Мембранна теорія раку С. А. Нейфаха (1961 р.)

З його позиції особливість енергетики ракових клітин визначається дефектом мембран мітохондрій та підвищенням синтезу та каталітичної потужності гексокінази, що обмежує швидкість гліколізу в клітинах. Мембрани визначають роботу ферментів. Правильно тлумачачи деякі ферментні боку онкопроцесса, Нейфах проте зміг пояснити стійкість цього процесу у наступних поколіннях клітин та багато іншого.

Ізозимна гіпотеза В. С. Шапот (1968, 1975 рр.)

Біохімічні особливості пухлини залежать не відпояви нових ферментів у клітинах, а від розладу послідовності синтезу ізоферментів (або ізоензимів — різних форм одного і того ж ферменту, що існують в одному організмі, але, як правило, у різних його клітинах, тканинах чи органах), які присутні і в нормальних клітинах . В результаті змінюється співвідношення деяких з ферментів, що призводить до посилення швидкості гліколізу та зміни його взаємодії з іншими процесами метаболізму. Показано, що відмінність в ізоферментному складі нормальних та пухлинних клітин стосується таких ферментів, як гексокіназа, альдолаза, піруваткіназа, лактат-дегідрогеназа, аденілаткіназу та ін. Але це лише частково пояснює утворення пухлини, будучи лише ланкою механізму канцерогенезу.

Мітохондріальна теорія раку Зотіна (1991 р.)

Тільки в останнє десятиліття отримано багато даних про порушення в ракових клітинах структури та функції мітохондрій – органел, які здійснюють функцію дихання. Це дозволило запропонувати мітохондріальну теорію раку, яка певною мірою доповнює підхід Варбурга. Концепція виходить із раніше висунутої ідеї у тому, що виникнення злоякісних пухлин пов'язані з появою у клітинах мутантних, дефектних мітохондрій.

І найголовніше — ця теорія визначає лише частину глобальніших перебудов у клітині. У такій концепції не пов'язані багато наукових фактів. Наприклад, боротьба імунітету з онкоклітками та вибракування їх, що є доведеним. Таке пояснення можливе лише з урахуванням факту переродження зовнішніх мембран онкоклітин. Також ця теорія не враховує прозапальну початкову сторону канцерогенезу, що також можна пов'язати із зовнішніми мембранами клітин.

Отже, вказана теорія є лише вузьким поглядом на механізми.прояви онкології на клітинному рівні і не здатна поєднати воєдино всі розрізнені факти. У той же час ця концепція може пояснити лише вже виявлений онкологічний процес, але ніяк не первинні етапи онкологізації, які більшою мірою ймовірності можуть визначатися зовнішніми мембранами клітин, тоді як внутрішньоклітинні перебудови можуть бути вторинними підстроями, перенапругою енергетичних процесів у певних групах клітин з наступним закільцюванням процесу.

Регулювання енергетичних процесів

Саме в мітохондріях знаходяться генетичні програми, які відповідають за найдосконаліший механізм енергетики, тобто циклу Кребса. Вони визначають, чи буде цей цикл повноцінним аеробним плі ж все піде анаеробним (безкисневим) шляхом.

Певні гени мітохондрій можуть бути вимкнені або включені залежно від змін в елементному складі субстрату. Мітохондрії працюють завжди, навіть коли організм голодує, адже дихально-енергетичні процеси та виділення тепла йдуть безперервно. Гени визначають роботу ферментів циклу Кребса. Відомо, що багато генів у геномі дублюються іноді сотні разів. Подібні надмірності збивають з пантелику.

Є підстави вважати, що кожен генопродукт регулюється в мітохондріях не одним геном і не тільки за рахунок подальшої транскрипції РНК на рибосомах з багаторазовим зчитуванням та утворенням копій білків та ферментів, але також і цілим блоком генів-дублів, які запаралелені в батареї. Активність генів, відповідальних за енергетику, тут регулюється, очевидно, якимось іншим чином. Але ясно те, що вони реагують на стан навколишнього середовища. Відомо, що мітохондрії можуть існувати автономно і поза клітинами, при цьому клонуючи себе. Отже, вони маютьнабір генів самоскладання, ДНК, відповідальна не лише за енергетичні процеси. Особливість ДНК-регуляції в галузі енергетики дозволяє системі керуватися не просто шляхом включено-вимкнено, а більш тонко реагувати на різні рівні стану середовища.

Крім того, така особливість роботи ДНК мітохондрій пояснює більшу ймовірність їх ушкоджень. У той самий час стає можливим за необхідності коригувати роботу генів.

При цьому підключається більша або менша кількість ферментів, які відповідають за ланку ланцюга Кребса. Енергенних продуктів у ході роботи мітохондрій утворюється багаторазово більше, ніж при звичайних будівельних процесах у клітині. А для цих цілей потрібні спеціальні органели, підключення програми можливе тільки при подоланні якогось порога. Така складна генетична програма діє як датчик чутливості, релейна мережа, що реагує на поріг концентрації. За такої ситуації в мітохондріях порушуються зазвичай не всі відповідальні за цей процес гени, а лише частина з них.

Правомочне питання: чи можливо від таких працюючих мітохондрій досягти їхньої репарації?

Вивести онкологічні клітини на рівень здорових клітин у принципі можна шляхом підвищення їхньої енергетики. Цьому є дані, що підтверджують застосування міді та бурштинової кислоти.

Відомо, що стійкий гліколіз, крім онкоклітин, можуть виявляти ембріональні клітини. Диференціальні гени у них також заблоковані.

Слід розуміти, що мітохондрій у клітинах буває багато, від п'яти до сотень. Число їх, очевидно, залежить від енергетичних потреб клітини. Поломка однієї мітохондрії має позначатися загальному стані клітини. У нормі, якщо порушується робота багатьох мітохондрій, то запускаються механізми апоптозу.самознищення. Але в онкоклітин цього немає. Чому?

Енергетичні процеси в онкоклетках відбуваються переважно не в мітохондріях, а в цитоплазмі клітин. Того досконалого циклу Кребса з гнучко керованим ланцюгом ферментних ланок, що є в мітохондріях, тут немає. До речі, тут і «ахіллесова п'ята» — слабке місце пухлини.

У таких аберантних клітин через порушення порога чутливості відбувається збочена реакція включення програм на репарацію, відтворення, що пов'язано з механізмами запалення на клітинному рівні. Запалення посилює репарацію. Очевидно, цим можна пояснити певний взаємозв'язок стримування зростання онкоклітин, наприклад такими протизапальними засобами, як аспірин.

Тепер стає зрозумілим, чому антиоксиданти та запропоновані мною оксигенатори мають певний ефект при лікуванні онкологічних захворювань, зокрема вибірково сприяють апоптозу (природній клітинній смертності) ракових клітин, не торкаючись здорових клітин, послаблюють онкоангіогенез (проростання судин в пухлини) та метастатичний розвиток.

Вивчаючи, наприклад, механізм впливу ціанідин-3-рутинозиду (C-3-R), отриманого з ожини, на злоякісні клітини, дослідники встановили, що ця речовина призводить до акумуляції в мітохондріях клітин активних сполук кисню, що в свою чергу запускає процес запрограмованої загибелі клітин – апоптоза. Переважно такий ефект дають антиоксиданти поліфенольної групи, що містяться в ягодах чорного кольору, наприклад, чорний виноград, ірга, бузина, барвник, що барвить, з буряків та інші. Але мають певне значення й інші групи антиоксидантів, у тому числі мінеральних, такі як селен, жиророзчинних, такі як лікопін,вітамін А та інші.

Зворотність онкоклітин

Пропонована мною теорія враховує факти, що підтверджують здатність клітин пухлинних нормалізуватися при диференціюванні.

Вражаючі результати були отримані у роботах з вивчення морфобластичних можливостей клітин тератокарциноми [2] миші (Mintz, 1978). Вчені продемонстрували, що ракові клітини тератокарцином здатні до повної втрати ознак злоякісності та включення до гістогенезу – відновлення здорових тканин [3]. Такими ж властивостями володіли клітини не ембріональних пухлин - аденокарциноми молочної залози, плоскоклітинного раку, що ороговіює, хондросаркоми (Pierce, Speers, 1988).

Ступінь злоякісності пухлини стало можливим пояснювати не порушенням специфічної групи генів, а глибиною порушення гліколізного процесу обсягу ураження геному мітохондріальних тіл. Це означає, що енергетична функція певної геногомеостатної одиниці може відключатися над повному обсязі, лише частково, як і обмежує різною мірою енергетику.

Про доцільність поєднання теорій канцерогенезу

У колишніх теорій були протиріччя, які було вкласти у єдину систему. Наприклад, відомості про те, що клітини з хромосомними порушеннями при диференціюванні нормалізуються, втрачаючи злоякісність (Сакс, 1986).

Автономність онкоклітин легко пояснюється з позиції їхньої аберантної неповноцінності. Стало можливим трактувати цю аберантність як результат збою енергостанцій. Відомо, що всі клітини можуть існувати і без мітохондрій. Мітохондрії - пізнє придбання еволюції. Вважається, що це сталося внаслідок злиття, симбіозу найпростіших еукаріотних клітин із деякими автономними структурами. Такий симбіоз дозволивперейти клітинам нові етапи еволюції. Мітохондрії у клітинах – відносно самостійні структури зі своїм генетичним апаратом.

Репарація (відновлення) у клітинах при онкології таки можлива, але для цього вже потрібно створювати певні умови, в яких протікатиме метаболізм (обмін речовин) клітин, щоб підключилися заблоковані програми геному мітохондрій.

Відповідно до теорії онкогену, у нормальних клітинах є неактивні протоонкогени, які у процесі трансформації патологічно активізуються, у результаті провокуючи освіту пухлини. Але цю активацію слід пояснювати вторинною реакцією порушення енергетичного гомеостазу клітини.

Останні дані показують, що малигнізуються (злоякісні) стовбурові та комітовані клітини, оскільки вони не потребують генетичних змін, оскільки вже володіють набором «злоякісних» властивостей. Тому в ракові клітини можуть переходити тільки клітини, що активно мітують (діляться). Саме у них можливі енергетичні збої.

Ембріоналізацію онкологічних клітин можна пояснити відключенням програм мітохондрій. Ембріональні клітини теж можуть існувати в безкисневій енергетиці, тобто без мітохондрій.

Можна припускати, що ракові клітини походять не з будь-яких, а зі стовбурових, клоногенних клітин. Причому особливість у цьому, що у них виникає порушення внутрішньоклітинного енергетичного гомеостазу з допомогою виродження мітохондрій і мембран. Онкологія - це, очевидно, накладення аберантних процесів на клоногенні клітини.

Аналогічне підвищення стійкості до апоптозу відбувається і в клітинах, що старіють. Зниження темпів вибракування старих і хворих клітин - "витрати" старості. Таким чином, відсутність апоптозу — проблема не чиста.онкологічна, а вторинний універсальний процес, пов'язаний із рівнем аеробних дихально-енергетичних процесів. Там, де є зниження активності мітохондрій, там послаблюється апоптоз незалежно від мітотичної активності. Отже, апоптоз - функція, що регулюється сильним аеробічним процесом. Старі лінії клітин, нездатні до відмирання, перекривають дорогу до зростання стовбурових клітин. Як результат, співвідношення старих клітин до молодим, що знову утворюється, виявляється на користь перших. Відбувається старіння на клітинному рівні всієї тканини, а потім організму в цілому. Завдання геріатрії - прискорити вибраковування старих клітин та посилити активність зростання клонових молодих клітин.

Накладення аберантних (генних порушень) процесів на неклоногенні клітини, очевидно, може призводити переважно до дистрофічних процесів, тобто до їх простого переродження. Це вже фундамент для будь-яких атрофічних та інволюційних процесів, уповільнення метаболізму з віком і, природно, для старіння тканин, та й усього організму загалом.

Добре відомі експерименти з пересадки ядер пухлинних клітин попередньо зануровані (штучно позбавлені ядра) зародкові клітини, коли в позбавлену власного ядра клітину підсаджують ядро (геном) ракових клітин. У цьому випадку розвивається здоровий організм, а не уражений раком, що ще раз свідчить про те, що механізми онкології лежать поза ядра клітини.

Але це вже тема для окремої книги, над якою я зараз працюю.