Таксол, інструкція із застосування, показання та протипоказання, опис Таксол
Діюча речовина. Паклітаксел (Paclitaxel).
Склад і форма випуску. Таксол (Паклітаксел), концентрат для ін'єкцій, є прозорим, безбарвним або злегка жовтуватим в'язким розчином. Він поставляється у вигляді неводного розчину, призначеного для розведення за допомогою відповідного розчину для внутрішньовенного вливання Таксол випускається в однодозових флаконах (5 мл), що містять 30 мг препарату. Кожен мілілітр стерильного апірогенного розчину містить 6 мг паклітакселу, 527 мг Кремофору ЕЛ (поліоксіетильована рицинова олія) і 49,7% (об'єм/об'єм) безводного спирту, ФСША. Паклітаксел є природним продуктом, що має протипухлинну активність. Хімічна назва паклітакселу: 5-бета-20-епокси-1,2-альфа, 4,7-бета, 10-бета, 13-альфагексагідрокситакс-11-ен-9- один-4,10діацетат-2-бензоат 13-ефір з (2Р,38)-М-бензоїл-3-фенілізосерином. Форми випуску NDC 0015-3456-20 30 мг/5 мл однодозовий флакон упакований в окрему коробку NDC 0015-3456-99 30 мг/5 мл однодозовий флакон упакований в окрему коробку упаковки по 10 коробок.
Структурна формула паклітакселу наведена нижче. Паклітаксел є білим або майже білим кристалічним порошком з валовою формулою С47Н5N14 і молекулярною вагою 853,9. Препарат має виражені ліпофільні властивості, нерозчинний у воді і плавиться при температурі близько 216-217°С.
Фармаколоогічну дію. Паклітаксел являє собою новий препарат, що діє на мікротрубочку, що стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліна і стабілізує мікротрубочку за рахунок запобігання деполімеризації. Стабілізація мікротрубочок призводить до придушення нормальної динамічної реорганізації системимікротрубочок, яка необхідна для життєво важливих функцій клітини під час інтерфази та мітозу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних ансамблів або "зв'язок" мікротрубочок протягом клітинного циклу та численні "зірки", що складаються з мікротрубочок під час мітозу.
Фармакокінетика паклітакселу досліджувалась у дорослих онкологічних хворих, які отримували одноразові дози препарату від 15 до 135 мг/м2 шляхом одноразового внутрішньовенного вливання (п=15); дози 30-275 мг/м2 вводили шляхом вливання протягом 6 годин (п=36) та дози 135-275 мг/м2 шляхом вливання та протягом 24 годин (п=54). Після внутрішньовенного введення Таксолу динаміка препарату в плазмі описувалася двофазною кривою. Вихідне швидке падіння відображає розподіл у периферичний компартмент та значне виділення препарату з організму. Пізніша фаза частково зумовлена відносно повільним відтоком паклітакселу з периферичного компартменту.
Значення середнього напівперіоду проходження термінальної фази, загального кліренсу з організму і обсягу розподілу в стаціонарному стані, що здається, визначалися після одно- і шестигодинного вливання препарату в дозах від 15 до 275 мг/м2. Середні (СО) значення загального кліренсу з організму перебували в інтервалі від 5,8 (2,3) до 16,3 (2,3) л/год/м2. Середній обсяг розподілу в стаціонарному стані (ЗІ) варіював від 42 (15) до 162 (133) л/м2 що вказувало на значний розподіл у позасудинному просторі та/або зв'язування паклітакселу з білками (середні значення (ЗІ) для загального кліренсу з організму варіювали від 14,2 (2,3) до 17,2 (2,8) л/год/м2 після 24-годинного вливання в дозах від 200 до 275 мг/м2 Дослідження зв'язування з білками сироватки крові людини in vitro з використанням паклітаксела вконцентраціях від 0,1 до 50 мкг/мл показують, що від 89 до 98% препарату перебуває у зв'язаному стані; присутність циметидину, ранитидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливала на зв'язування паклітакселу з білками.
Середні значення Cmax (СО) варіювали від 435 (111) до 802 (260) нг/мл після 24-годинного вливання в дозах від 200 до 275 мг/м2; вони становили приблизно 10-30% по відношенню до концентрацій, що спостерігалися після 6-годинного вливання препарату в аналогічних дозах. Після введення Таксолу в дозах 170 мг/м2 або більше шляхом вливання протягом 24 годин, концентрації плазми в крові становили більше 85 нг/мл; такі концентрації, що є фармакологічно активними in vitro, відтворювалися протягом принаймні 6-12 годин. Виділення паклітакселу з людини досліджено в повному обсязі. Після внутрішньовенного введення препарату в дозах, що становили 15-275 мг/м2 у формі одногодинних, шестигодинних та 24-годинних інфузій, середні значення (СО) для кумулятивного виділення із сечею незміненого препарату варіювали від 1,3% (0,5%) до 12,6% (16,2%) введеної дози, що свідчило про значний непочечний кліренс.
Було показано, що Таксол піддається метаболізації у печінці тварин, є вказівки на метаболізм у печінці у людини. У жовчі хворих, які отримували Таксол, виявлялися високі концентрації паклітакселу. Вплив порушення функції нирок чи печінки виділення паклитаксела не досліджувалося. Можливі взаємодії паклітакселу з іншими препаратами, що одночасно призначаються, докладно не досліджувалися. Клінічні дослідження На підставі даних п'яти клінічних досліджень (189 хворих), а також попереднього аналізу даних, отриманих більш ніж на 300 хворих, які брали участь у Програмі Центру Лікування,Таксол застосовували у хворих з метастазуючою карциномою яєчника. У двох із цих досліджень (92 хворих) у більшості хворих (понад 90%) використовувалася вихідна доза, що становила від 135 до 170 мг/м2, причому цю дозу вводили протягом 24 годин шляхом безперервного вливання. Відсоток ремісії у цих двох дослідженнях становив 22% (11-37%, р=95) та 30% (17-46%, р=95), причому всього у 92 хворих спостерігалося 6 повних та 8 часткових ремісій. За даними цих двох досліджень, середня тривалість ремісії, рахуючи з першого дня лікування становила 7,2 місяця (інтервал від 3,5 до 15,8 місяця) та 7,5 місяця (інтервал 5,3-17,4 місяця), відповідно . Середній термін виживання становив 8,1 місяця (інтервал 0,2-36,7 місяця) та 15,9 місяця (інтервал 1,8-34,5 місяця). І в цілому результати досліджень, проведених з Таксолом у вихідних дозах 135-170 мг/м2, були подібними до результатів, отриманих у трьох інших дослідженнях на хворих з карциномою яєчника, які застосовували вищі вихідні дози Таксолу (Паклітакселу), і в двох дослідженнях, у яких одночасно використовувався Г-КСФ.
Дія Таксолу була подібною у підгрупі хворих з розвиненою резистентністю до препаратів платини, що визначалася як прогресія пухлини під час лікування або рецидив пухлини в межах 6 місяців після завершення схеми лікування з використанням препарату платини.
Протипоказання при прийомі таксолу. Таксол протипоказаний хворим з реакціями гіперчутливості на Таксол або інші препарати, що поставляються в Кремофорі (поліоксіетильована рицинова олія), в анамнезі. Таксол не повинен використовуватися у хворих з вихідною нейтропенією, що становить 1500 клітин/мм3.
Попередження. Перед початком застосування Таксолу хворі повинні пройти вихідний курс лікуваннякортикостероїдами (такими як дексаметазон), дифенгідраміном та антагоністами Н2-рецепторів (наприклад, циметидином або ранітидином) (див. розділ Режим дозування та спосіб застосування). У 2% хворих, які отримували Таксол, відзначалися тяжкі реакції гіперчутливості (що характеризувалися наявністю задишки та гіпотонії, що вимагають відповідних лікувальних заходів) судинний набряк та генералізована кропив'янка. Ймовірно, ці реакції реалізуються через систему гістаміну. .
Одна з таких реакцій призвела до смерті у хворого з метастазом у легені, який брав участь у випробуванні по Фазі 1. Цей хворий не отримував премедикації; Перший курс Таксолу не призвів до будь-яких ускладнень, препарат вводився в дозі 190 мг/м2 шляхом вливання протягом трьох годин. Через кілька хвилин після початку другого курсу Таксола у хворого розвинувся тяжкий напад гіпотонії, що призвів до смерті. Хворим, які перенесли тяжкі реакції гіперчутливості на Таксол, повторно призначати препарат не слід.
Другому хворому вливання Таксолу було проведено повністю, незважаючи на наявність асимптоматичної рецидивуючої атріовентрикулярної блокади, а ритмоводитеп був вживлений пізніше, щоб продовжити лікування Таксолом надалі. Якщо у хворих під час застосування Таксолу розвиваються помітні порушення провідності, необхідно розпочати відповідне лікування, а під час наступних курсів лікування Таксолом хворого слід підключити до кардіомонітора. При введенні вагітним Таксол може спричинити пошкодження плода. Було показано ембріотоксичну дію Таксолу на плоди щурів та кролів, крім того Таксол знижує плодючість щурів.
За даними цих досліджень, Таксол приводив до викиднів, знижував кількість жовтих тіл, імплантованих ембріонів та живих плодів, крімтого він призводив до підвищення ресорбції та ембріональної смертності. Яких-небудь виражених аномалій загального розвитку, а також аномалій м'яких тканин та змін скелета не спостерігалося. Дослідження на вагітних жінках не проводили. Якщо таксол використовувати під час вагітності або якщо вагітність настає під час прийому препарату, хвора повинна бути проконсультована щодо можливих факторів ризику. Жінкам у дітородному віці слід рекомендувати уникати настання вагітності під час лікування Таксолом.
Запобіжні заходи. Контакт нерозбавленого концентрату з пластифікованим полівінілхлоридом (ПВХ) з якого виготовлені пристрої для приготування інфузійних розчинів, не рекомендується. Щоб звести до мінімуму експозицію хворих на пластифікатор (ДЕГФ) [di-(2- етилгексил)фталату], який може солюбілізуватися з інфузійних мішків, виготовлених їх ПВХ або інфузійних наборів, розбавлені розчини Таксола переважно тримати в пляшках (з пляшок) пластмасових мішках (з поліпропілену, поліолефінів) та вводити через набори з внутрішньою поверхнею, виготовленою з поліетилену. Таксол слід вводити, використовуючи встановлений у системі фільтр з мембраною, що має розмір пор не більше 0,22 мікрона. Використання таких пристроїв для фільтрування як фільтри IVEX-2, які мають коротку вступну та вивідну трубку з ПВХ, не призводило до помітної солюбілізації ДЕГФ.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. у разі, коли Таксол вводили після цисплатину проти зворотноїпослідовністю, тобто. коли Таксол вводили перед цисплатином. Фармакокінетичні дані, отримані у цих хворих, продемонстрували зниження кліренсу паклітакселу приблизно на 33%, якщо Таксол вводили після цисплатину. На підставі даних, отриманих in vitro, можна припустити можливість пригнічення метаболізму Таксолу у хворих, які отримували кетоконазол.