Вітамін D (ергокальциферол, колекальциферол)

О.А. Громова, професор кафедри фармакології та клінічної фармакології ГОУ ВПО «Іванівська державна медична академія» Росздрава, науковий консультант українського співробітництва Інституту мікроелементів ЮНЕСКО, д-р мед. наук

За сучасною функціональною класифікацією вітамінів, розробленою В.Б. Спирічовим із співавт. (2005), вітамін D відноситься до гормонів, похідних холестерину. Крім того, тепер цей вітамін слід розглядати як гормон, який не тільки регулює кальцієвий гомеостаз, а й контролює проліферацію та диференціацію клітин.

Відкриття De Luca Hector (1998) специфічних рецепторів для вітаміну D у тканинах-мішенях – кишечнику, кістках, нирках, – й у інших тканинах, і навіть ідентифікація рецепторів у ракових клітинах свідчить про ширші функції вітаміну, ніж лише регуляція обміну кальцію та остеогенезу. У ході наукових досліджень було встановлено, що вітамін D модулює секрецію інсуліну, тиреоїдних гормонів та паратгормону. Адекватний фотосинтез у шкірі вітаміну D3 розглядається як важливий антиканцерогенний фактор, а також як додатковий фактор у подоланні глюкозотолерантності у боротьбі з ожирінням.

Генетичний контроль обміну вітаміну D3 та ретиноїдів взаємопов'язаний. RXR (pregnane X receptor) може діяти у вигляді гетеродимерів, рівень яких підвищується при патології вагітності та безплідності. Активація непермісивних гетеродимерів може бути досягнута лише у присутності ліганду партнера RXR – VDR (vitamin D receptor). При недостатній або надмірній активації ретинолом і недостатності вітаміну D3 формуються дефекти морфогенезу плаценти, серця, очі, що ведуть до загибелі ембріонів. При тривалому дефіциті вітаміну D3 формуються різноманітні порушення обмінухолестерину, відбувається експресія ряду цитохромів Р450, регуляторами яких служать димери RXR: відзначається укорочення життя гепатоцитів, особливо при регенерації та при зростанні плідності клітин. Руйнування гена RXR-бета супроводжується порушенням сперматогенезу та передчасним формуванням альвеол легень; гена RXR-гама – порушенням формування холінергічних нейронів та екстрапірамідних шляхів мозку, функцій гіпокампу.

В останні роки показано активну участь вітаміну D у регуляції імуногенезу та клітинної проліферації (T. Suda et al., 1990).

Нижче підсумовано імунотропні ефекти вітаміну D:

пригнічує експресію рецепторів до трансферину на макрофагах (W.F.C. Rigby et al., 1985);
пригнічує утворення СD23-клітин (Ch. Fargeaset al., 1990);
пригнічує активність та проліферацію Т-хелперів залежно від концентрації ІЛ-1: при низькій концентрації ІЛ-1 стимулює проліферацію Т-хелперів майже в 50 разів; в оптимальних (фізіологічних) концентраціях пригнічує індукцію та проліферацію; при підвищеній концентрації ІЛ-1 підвищує індукцію, але блокують проліферацію Т-хелперів (D.L. Lacey et al., 1987);
ІФН-гама дозозалежно посилює утворення кальцитріолу (1,25-(ОН)2-D3) альвеолярними макрофагами, що оптимізує антиген-презентуючу функцію (H. Koeffler, Phillihe et al., 1990);
підвищені дози вітаміну D надають переважну дію на процеси гуморальної та клітинної імунних відповідей (S.K. Shiozawa et al., 1985; K. Muller et al., 1988);
під дією кальцитріолу відбувається остаточне диференціювання промієлоцитів HL-60 макрофаги (R.L. Paguetteet al., 1991). Тому вітамін D3 знайшов застосування як диференціюючого агента в схемах лікування недиференційованих лейкозів такарцином;
кальцитріол індукує синтез Ca-зв'язуючих білків: кольбіндину кишкового епітелію, S100 нейронів, парвальбуліна та тропоніну м'язової тканини та кальцимедінов у численних тканинах (у тому числі у лімфоїдній).

Слід зазначити, що з відновлення функції макрофагів і лімфоцитів при імунодефіциті, обумовленому D-недостатностью, необхідний прийом 450 МО вітаміну D3 щодня протягом 2–3 місяців.

Фармакодинаміка

У групі вітаміну D найбільш активними сполуками є ергокальциферол (вітамін D2) та холекальциферол (вітамін D3) (табл. 1). Вітамін D2 утворюється з опромінених дріжджів та хліба, вітамін D3 постійно утворюється в шкірі під дією ультрафіолетових променів, будучи основним джерелом вітаміну D. Найменша його частина надходить з їжею (печінка риб, опромінене молоко). По дії організму людини вітаміни D2 і D3 подібні як якісно, і кількісно.

Таблиця 1 Повна номенклатура метаболітів вітаміну D (C. Geisesler, H. Powers, 2006)

Вітамін D2 має природний провітамін – ергостерин, що відноситься до стерину рослинного походження. Природним провітаміном вітаміну D3 є 7-дегідрохолестерин, що міститься у тваринних тканинах, зокрема в шкірі. Він перетворюється на вітамін D3 під впливом сонячного світла. Вітамін D впливає на загальний обмін речовин при метаболізмі кальцію (Ca 2+ ) та фосфату (НРО4 2- ), при цьому він підвищує проникність епітелію кишківника для кальцію та фосфору. Істотне значення має участь вітаміну D у мінералізації кісткової тканини.

Фармакокінетика

Всмоктування вітаміну D відбувається у проксимальному відділі тонкого кишечника, обов'язково у присутності жовчі. Частина вітаміну D абсорбується в середніх відділах тонкої кишки танезначна частина – у здухвинній. Після всмоктування холекальциферол виявляється у складі хіломікронів у вільному вигляді і лише частково у формі ефіру. У крові більша його частина знаходиться у зв'язаному стані з гамма-глобулінами та альбумінами. Вітамін D депонується головним чином жирової тканини. Основні процеси біотрансформації вітаміну D відбуваються у шкірі, печінці та нирках. У шкірі під впливом ультрафіолетового опромінення утворюється вітамін D3 із попередників. У печінці вітамін D, гідроксилюючись, перетворюється на 25-оксихолекальциферол (25-ОН-D3). Останній у нирках за участю паратгормону переходить у найактивніший метаболіт вітаміну D – кальцитріол, або 1,25-дигідрооксихолекальциферол (1,25(ОН)2-D3), який розглядається як сильнодіючий нирковий гормон стероїдної структури. 1,25-(ОН)2-D3 виконує важливу роль у регуляції метаболізму Са, Р та двовалентних мікроелементів (Cd, Ni, Zn, Hg, Be, Sr). Період напіввиведення вітаміну D із організму становить близько 19 днів. Він виводиться шляхом екскреції з жовчю, спочатку в кишечник (15-30% від введеної дози протягом доби), де піддається ентерогепатичній циркуляції (повторне всмоктування). Частина, що залишилася, виводиться зі вмістом кишечника. Швидкість зникнення вихідного вітаміну з плазми становить 19–25 годин, але при накопиченні в тканинах час його перебування в організмі може становити до 6 місяців. (В.Г. Кукес, 2006).

Механізм дії

Симптоми гіповітамінозу

У дітей нестача вітаміну D проявляється розвитком рахіту з порушенням звапніння кісток, деформацією хребта, нижніх кінцівок, уповільненим загальним розвитком. У підлітків гіповітаміноз D проявляється остеопенією, порушенням формування шкіри та її придатків (ламкість нігтів, сухість таламкість волосся). До дефіциту вітаміну D призводить переважне вживання високовуглеводної їжі, незбалансованої за співвідношенням у ній Са і Р. Нестача вітаміну D може виникати у дітей, які виключили з вживання продукти тваринного походження (молоко, сир, вершкове масло, жовтки яєць, рибу), а також при нестачі сонячного світла.

Добова потреба у вітаміні D2 – 500–1000 МО; у вітаміні D3 - 500 МО (діти до року), 200-400 МО (діти старше року та дорослі).

Передозування та побічні явища

При застосуванні неадекватних доз препаратів вітаміну D та тривалому лікуванні може розвинутись гостре або хронічне отруєння (D-гіпервітамінози). Виявляється захворювання на патологічну демінералізацію кісток, відкладення кальцію в нирках, судинах, серце, легенях, кишечнику та значне порушення функцій цих органів.

Передозування вітаміну D можливе при тривалому використанні як монопрепаратів, а й при безконтрольному використанні полівітамінних комплексів з високими дозами даного вітаміну. Щоб уникнути загрози гіпервітамінозу вітаміну D при необґрунтовано високому або необґрунтовано тривалому застосуванні, слід звертати увагу на дозування вітаміну у складі препаратів.

Експериментальні та клінічні дослідження

Існує маса висновків експертів про необхідність систематичного прийому їжі, багатої кальцієм та вітаміном D, особливо при остеопорозі. Це достовірно підвищує кісткову масу, усуває порушення мікроархітектоніки кісток, знижує ризик переломів. (Lane et al., 2003, Ebeling, 2003). Остеопороз може виникати у всі вікові періоди. Обстеження дітей показало, що з дитячого до юнацького віку може бути виявлено різні за рівнем виразностісимптоми остеопорозу. У США рекомендують мінімальне споживання вітаміну D (200 МО на день) не тільки немовлятам, у тому числі і тим, які перебувають на грудному вигодовуванні, але всім дітям аж до юнацького віку (L.M. Gartner et al., 2003).

Встановлено, що в географічних областях, де їжа бідна на вітамін D, наприклад у Скандинавії, підвищена захворюваність на атеросклероз, артрити, діабет, особливо в юнацькій формі. Дефіцит вітаміну D істотно підвищує індекс канкрофілії (О.В. Джіташвілі, 2002).

Наявність хвороби Крона або інших запальних захворювань товстої кишки може бути фактором, що сприяє розвитку остеопорозу. У тих випадках, коли хвороба Крона потребує постійного прийому кортикостероїдних препаратів, лікування хворих необхідно доповнювати препаратами кальцію та вітаміну D. Це перешкоджає розвитку стероїдного остеопорозу (J. Hoffmann et al., 2000).

Необхідність профілактичного прийому препаратів кальцію, вітаміну D, а також естрогенів при ознаках остеопорозу є загальноприйнятою. Показано, що втрата кальцію кістками у літньому віці супроводжується ектопічною кальцифікацією інших тканин, особливо артерій та нирок. При аналізі смертності доведено, що ектопічна кальцифікація є більш небезпечною, ніж безпосередньо сам остеопороз. Крім цього, відомо, що кальцифікація артерій при атеросклерозі зустрічається майже у 90% пацієнтів. У дослідженні, проведеному на 173 пацієнтах, показано, що при вираженій кальцифікації артерій відзначається зниження рівня вітаміну D у сироватці крові (A. Watson et al., 1997).

Рак передміхурової залози пов'язаний з порушенням балансу андрогенів, і отримані вагомі аргументи на користь впливу кальцитріолу на ріст та диференціювання ракових клітин простати: він уповільнює прогресування ракупередміхурової залози. Аналогічну дію кальцитріол чинить на проліферацію епітелію дванадцятипалої кишки. Швидкість утворення криптальних клітин після додавання вітаміну до культури клітин дванадцятипалої кишки знижується з 2,42 до 1,41 клітини на годину на крипту. На цій підставі зроблено висновок, що вітамін D3 пригнічує проліферацію дуоденального епітелію та знижує ризик пухлин дванадцятипалої кишки (А.В. Кудрін, О.А. Громова, 2007).

Заслуговує на увагу вивчення ролі вітаміну D3 у регуляції фосфорно-кальцієвого обміну у хворих з хронічною нирковою недостатністю. Обстежено 24 дитини віком від 7 до 15 років із хронічною нирковою недостатністю, що розвинулася на тлі вродженої патології нирок або аутоімунного процесу. Хворі перебували на гемо-або перитоніальному діалізі. У комплексну терапію було включено метаболіт вітаміну D3. Аналіз показників імунного статусу виявив покращення функції моноцитів практично у всіх хворих. Цей ефект більш виражений при вродженій патології нирок, ніж при аутоімунному процесі. Вплив на нейтрофіли мало різноспрямований характер. На тлі терапії метаболітом вітаміну D3 збільшилася активність Т-лімфоцитів, кількість Т-супресорів, відповідь лімфоцитів на мітоген КонА, рівень IgA. Зменшилася кількість активних Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, відповідь на мітоген ФГА та рівні IgМ та IgG. Кількість нормальних клітинкілерів, регуляторний індекс та відповідь на мітоген лаконоса зросли у дітей з вродженою патологією нирок, у той час як у дітей з аутоімунним процесом ці показники знизилися (Г.А. Самсигін та ін., 1997).

Кількість вітаміну D, синтезованого у шкірі під впливом сонячного світла, залежить від довжини хвилі, пігментації шкіри рівня забруднення атмосфери. У спекотних, алезабруднених районах земної кулі, незважаючи на високу інсоляцію, дефіцит вітаміну D надзвичайно поширений. Крім того, біозасвоюваність вітаміну D залежить від віку, і в міру старіння вона неухильно падає (H. Harris et al., 1999). Нестача вітаміну D – переважно «зимова» проблема. У зимовий період дефіцит вітаміну D (у крові) зустрічається частіше, ніж улітку.

Існує теорія, яка стверджує, що дефіцит вітаміну D посилює перебіг позалегкового туберкульозу. Спостереження A. Davies (1997) у тому, що емігранти із країн тропічного пояса заражалися туберкульозом у країні народження. Але завдяки високому ступеню інсоляції в їхньому організмі утворювалася велика кількість вітаміну D, що стримує розвиток захворювання. Переїзд до країн Європи та Північної Америки, де ступінь інсоляції нижчий, ніж у країнах Азії, Африки та Латинської Америки, звідки емігранти прибутку призводив до зниження вмісту в організмі вітаміну D, на тлі чого маніфестував туберкульоз.

Таким чином, на сучасному етапі спостерігається значна еволюція знань про вітамін D, уточнено метаболічні шляхи та нові рецепторно опосередковані механізми імунологічної дії (антиканцерогенна, імуномодулююча при аутоімунних захворюваннях, протизапальна). Однак на більшій частині території України інсоляція знижена, багато дітей та підлітків проходять весь період становлення життєвих програм розвитку в умовах північних територій. При цьому прихильність до здорового способу життя в українців дуже низька. Відзначається повсюдне порушення дієтичних рекомендацій, відсутня планова та науково обґрунтована корекція раціону, відзначається недостатність рівня щоденного фізичного навантаження, особливо у дівчаток, не викорінені шкідливі звички, що деформуютьвітамінний баланс, немає системи поінформованості дітей та підлітків про наслідки недотримання здорового способу життя. Тому знову провідниками ідей здорового способу життя, зокрема нормалізації обміну вітаміну D, є представники медицини.