Актуальність етіології та патогенезу хронічного рецидивуючого афтозного стоматиту
В.І. Шинкевич, В.П. Труфанова Українська медична стоматологічна академія
Резюме. В огляді наведено відомості про вирішення цього питання на прикладі зарубіжних публікацій. Загальний механізм патогенезу, який міг би пов'язувати виникнення афт у ротовій порожнині та захворювання ШКТ, у доступній літературі не пропонується, що дозволяє вважати останні лише сприятливими. Імунологічні зміни при ХРАС відображають динаміку клітинно-опосередкованої імунної відповіді, мають патогенетичне значення, можуть бути реактивними, але очевидно не етіологічними. Лікування ХРАС має відносний ефект. Актуальність проблеми етіології та патогенезу залишається відкритою. Ключові слова: рецидивна афта ротової порожнини, хронічний рецидивуючий афтозний стоматит, мукозальний імунітет, етіологія, патогенез, лікування.
Комплекс традиційного лікування ХРАС включає системну імуномодуляцію (при середньотяжкій та тяжкій формах), вітаміни груп А, В, фолієву кислоту, що стимулюють епітелізацію, препарати заліза (за показаннями), місце симптоматичне лікування, спрямоване на знеболювання, антисептичну дію та вітамінотерапію [2]. Підходи в лікуванні зумовлені рівнем наукових напрацювань у галузі етіології та патогенезу цієї патології.
Метою огляду є аналіз напрямів вирішення питання етіопатогенезу та лікування ХРАС у зарубіжних публікаціях для обґрунтування актуальності проблеми ХРАС.
Одна з точок зору на етіопатогенез ХРАС виникла не пізніше 70-х, існує досі і полягає в тому, що ХРАС є одним із симптомів різних захворювань ШКТ у пацієнтів. Проте не всі захворювання ШКТ і незавжди виявляються в такий спосіб; з іншого боку, часто при ХРАС не знаходять явних відхилень, що дозволяють встановити діагноз захворювання ШКТ. Нещодавнє дослідження з метою проведення кореляції між ХРАС та диспепсіями, наявністю інфекції Helicobacter pylori, імунологічними відхиленнями, анеміями показало, що найчастіше ХРАС спостерігається при диспепсіях [3]. Ряд публікацій повідомляє про високий відсоток зменшення рецидивів та подовження періодів ремісії при ХРАС після ерадикації H. рylori, хоча сам рівень обсіменіння H. pylori, за даними Brailo V. et al. (2007), не впливає на діаметр, кількість афт та тривалість перебігу ХРАС [4].
Наступна широко відома думка полягає в тому, що дефіцит В12, а також заліза та фолієвої кислоти може бути етіологією ХРАС [5–7]. За даними Volkov I. (1996), у випадках виявлення В12-дефіциту у пацієнтів з ХРАС використання В12-терапії призводило до швидкого одужання та досить стійкої ремісії. Але є також дані, що підтверджують, що дефіцит В12 чітко асоційований з глоситами, атрофічним гастритом та анемією і при цьому не завжди супроводжується ХРАС [8–10].
Загальний механізм або ланка патогенезу для захворювань шлунково-кишкового тракту та афт на СОПР не висвітлюється і не запропонований у доступній нам літературі. Також немає даних, які б показували схожі елементи ураження ШКТ і СОПР при ХРАС. Статистично достовірна асоціація ХРАС, що виявляється, із захворюваннями ШКТ свідчить про те, що захворювання ШКТ можуть бути сприятливим, але не етіологічним фактором виникнення ХРАС. Механізм же, що поєднує дефіцит В12, фолієвої кислоти та захворювання ШКТ, досить простий, хоча й прийнято ці фактори розглядати дещо ізольовано один від одного. Тим не менш вітамін В12 надходить в організм людини з їжі тваринипоходження, яке абсорбція залежить від відповідної кислотності шлунка, і навіть від стану тонкого кишечника, оскільки ділянки абсорбції специфічні. Вегетаріанці та люди похилого віку мають ризик розвитку набутої форми дефіциту В12. Тривалий дефіцит В12 веде до дефіциту метаболічно тісно пов'язаної з ним фолієвої кислоти, а клінічно, крім первинної мегалобластної анемії та нейрологічних розладів, до судинних захворювань і, за принципом «порочного кола», до захворювань ШКТ [18].
Досить поширена теорія виникнення ХРАС внаслідок особливостей складу та взаємодії мікрофлори порожнини рота. Складність проведення точних кореляцій ХРАС з певним інфекційним агентом ротової порожнини утруднена наявністю численних і різноманітних за складом комплексів мікрофлори при ХРАС. Спроби оцінити відмінні риси таких комплексів поки що не дають однозначних рішень. Нещодавнє дослідження Marchini L. та ін. (2007), проведене методом полімеразної ланцюгової реакції на базі лабораторії молекулярної генетики та геноміки, встановило, що із загальної кількості досліджених 535 клонів 95 видів мікроорганізмів після порівняння з банком ДНК у зразках пацієнтів з ХРАС було виявлено 57 філотипів, 11 з яких – відомі . У контрольній групі пацієнтів було 38 філотипів, п'ять з яких відомі. Тільки три види філотипів були представлені у достатку в обох групах: Gemella haemolysans, Streptococcus mitis штам 209 і Streptococcus pneumoniae R6. І тільки ген мікроорганізму Prevotella був присутній виключно при ХРАС, але становив 16% загальної кількості клонів, виявлених в осередках ураження [19]. Автори відзначають, що їхні знахідки підтверджують можливість відмінності у складі мікрофлори при ХРАС та необхідність подальшихкількісних та якісних аналізів бактерій, асоційованих із СОПР. По суті, зміни у складі мікрофлори можуть бути відображенням ХРАС, як і в принципі будь-якого запалення в ротовій порожнині, але не специфічною причиною ХРАС.
Отримання відомостей про справжню етіологію ХРАС утруднено також рецидивуючим характером ХРАС, тому термін «поліетиологічність» ХРАС, на наш погляд, більшою мірою характеризує причини рецидивів. Пускові механізми рецидивів ХРАС відрізняються у різних підгруп пацієнтів. До них належать стрес, травми, хімічні подразники, особливості харчування, гормональні зрушення, інфекції. Прикладом взаємозв'язку перерахованих факторів служить зростаючий рівень тривожності при виникненні елементів ураження при ХРАС, що веде до метаболічних та гормональних змін, зокрема до зростання рівня кортизолу в крові, що має один із найголовніших психологічних ефектів. Стрес може викликати зміни поведінки людини, наприклад, травмуючі закусування щік, губ, сухість у роті, що провокує ХРАС. Достовірне підвищення концентрації кортизолу в ротовій рідині та крові пацієнтів при ХРАС встановлено, тому вплив стресу на рецидивування ХРАС є досить обґрунтованим [20].
Імунопатогенетичні механізми ХРАС можуть бути загальною ланкою для головних пускових факторів рецидивів афт: стресу, травми, хімічних подразників, гормональних зрушень, особливостей їжі та спадковості. Аналіз відомостей про роль імунних процесів при ХРАС показав, що такі припущення було зроблено досить давно. На сьогодні у пацієнтів з ХРАС охарактеризовано процес імунної відповіді на екзогенні стимули та звичайні мікроорганізми ротової порожнини як клітинно-опосередкований, спрямований на групи епітеліоцитів. Ранні імунологічнідослідження периферичної крові показали підвищення кількості CD4+ІЛ-2R+ та CD8+ІЛ-2R+ активованих Т-клітин та підвищення з подальшим зниженням імунорегуляторного індексу (співвідношення CD4+/CD8+) у пацієнтів з ХРАС у динаміці появи афт, що відображає реалізацію клітинно-опосередкованого відповіді [21]. Зниження кількості CD4+-клітин у крові та підвищення CD8+ у пацієнтів з ХРАС одноголосно відзначають практично всі дослідники [22]. Потім було встановлено, що це може відбуватися за рахунок зменшення пропорції регуляторних Т-клітин (Трег), які є субпопуляцією CD4+-клітин. Роль Трег у нормі полягає у придушенні проліферації та ефекторних функцій інших імунних клітин, що зумовлює їхню ключову роль у регуляції імунної відповіді.
Світлова мікроскопія вогнищ ушкодження при ХРАС демонструє фокальну дегенерацію супрабазилярних епітеліоцитів із прогресуванням у вигляді формування дрібних везикул [23]. Дещо пізніше, але ще у фазі до виразки, пошкоджені епітеліоцити оточує щільний інфільтрат з лімфоцитів і моноцитів, що є екзоцитозом (своєрідний «вихід») клітин в епітелій [24]. При ранньому пошкодженні переважають CD4+-Т-клітини, але пізніше співвідношення змінюється на користь CD8+-Т-клітин – під час фази виразки [25, 25]. Більшість клітин мають фенотип CD45RO+, що є в основному клітинами пам'яті, крім наявних лімфоцитів [25]. У стадії перед виразкою відзначається експресія епітеліоцитами молекул ГКГС ІІ класу, яка при виразці поширюється більш дифузно. Це свідчить про активне клітинно-опосередковане запалення. Травма СОПР супроводжується виникненням типових афт у більшості пацієнтів з анамнезом ХРАС, підтверджуючи тим самим, що розвиток афт пов'язаний зпорушенням регулювання механізмів СОПР у відповідь на екзогенні стимули [26].
Lewkowicz P. та ін. (2006) показали дисбаланс цитокінів у периферичній крові пацієнтів з ХРАС: підвищення продукції цитокінів 1 типу (ІЛ-2, ІФН-γ, ФНП-α, а також ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-8) периферичними мононуклеарами. На противагу, продукція ІЛ-10 та ТФР-β – протизапальних факторів була знижена порівняно з клітинами здорових осіб. Виявлено, що популяція Трег, що мають фенотип CD4+CD25+high, була зменшена у крові пацієнтів з ХРАС і становила 3,58+/–0,654 % від CD4+ від загальної кількості T-клітин при активному перебігу ХРАС, 4,66+/– 0,561 % CD4+ – при ремісії, тоді як у здорових донорів кількість Трег становила 7,30+/–1,238 % від CD4+ загальної популяції T-клітин (p