Дослідження аналгетичної активності нових похідних тіадіазолу при хімічному подразненні
Тверська державна медична академія
Введение. Хімія анальгетичних і протизапальних засобів є однією з галузей хімічної науки, що динамічно розвиваються, що обумовлено практичною значимістю цих сполук. Аналгетичні та протизапальні засоби являють собою велику та різноманітну за хімічною будовою групу лікарських засобів, що широко застосовуються в клінічній практиці. Більшість препаратів цієї групи відносяться за сучасною термінологією до "кислотних" протизапальних засобів. Їм притаманні і подібні побічні ефекти: шкідлива дія на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, порушення функції нирок та деякі інші.
Похідні кислот увійшли до клінічної практики і повсюдно застосовуються до теперішнього часу. Такі похідні як кислота ацетилсаліцилова, кетопрофен, ібупрофен, напроксен, флурбіпрофен використовуються в медицині як анальгетики, антипіретики та протизапальні засоби. У зв'язку з цим актуальним залишається пошук нових речовин, що відрізняються підвищеною біологічною активністю у поєднанні з низькою токсичністю і менш вираженою побічною дією.
Метою цього дослідження стала оцінка аналгетичної активності нових похідних тіадіазолу при хімічному больовому подразненні у щурів.
Матеріали та методи. Дослідження проведені з використанням 40 білих неінбредних щурів обох статей масою 220±10 г. Піддослідних тварин утримували в умовах віварію (з природним режимом освітлення; при температурі 22-24 0 ; відносної вологості повітря 40- 50%) з використанням стандартної дієти (ГОСТ Р50258-92). Експерименти проводили відповідно до правил якісної лабораторної практики (GLP) при проведенні доклінічних досліджень в Україні [1], а також правил та Міжнародних рекомендацій Європейської конвенції щодо захисту хребетних тварин, що використовуються при експериментальних дослідженнях (1986) [2]. Перед постановкою експерименту тварини проходили карантин упродовж 10-14 днів [3, 4].
Досліджувані сполуки перед досвідом розчиняли у очищеній воді і вводили внутрішньошлунково в об'ємі 50мг/кг ваги тварини за 30 хв до введення оцтової кислоти. Тварини контрольної групи внутрішньочеревно вводили ізотонічний розчин NaCl. У піддослідних тварин викликали хімічне подразнення очеревини (тест корчів) шляхом внутрішньоочеревинного введення оцтової кислоти в концентрації 1% в об'ємі 1 мл/100 г ваги тварини. Реєстрували число специфічних ноцицептивних відповідей типу "корчі", що виникають у відповідь на введення хімічного подразнюючого агента і характерними потягуваннями. Анальгетичну дію оцінювали зменшення кількості "корчів" за період реєстрації даної поведінкової реакції. Препарати вводили внутрішньошлунково за 30 хвилин до введення кислоти.
Оцінювали знеболювальну активність двох нових похідних тіадіазолу з лабораторними шифрами ЛХТ 3-10 та ЛХТ 10-10, синтезованих у ВАТ «Всеукраїнський науковий центр із вивчення біологічно активних речовин» (ВНЦ БАВ, Україна, Стара Купавна). Досліджувані сполуки вводили внутрішньочеревно в терапевтичній дозі, що дорівнює 1/20 LD50 (50 мг/кг). Значення LD50 розраховували за даними токсикологічних досліджень. Як препарат порівняння використовували кетопрофен.
Враховуючи той факт, що багато НПЗС мають ульцерогенну дію, нами була проведена оцінка ульцерогенноїактивності нових похідних тіадіазол. З цією метою досліджувані речовини (у вигляді розчинів або водних суспензій з 1% розчином крохмалю) вводили одноразово протягом 4 днів внутрішньошлунково щурам, позбавленим їжі за 16 годин до досвіду. Через 3 години тварин забивали, вилучали шлунки, розсікали по малій кривизні та промивали у фізіологічному розчині для видалення вмісту. Оцінку ульцерогенного ефекту проводили за 4-бальною шкалою: 0 – відсутність ушкоджень; 0,5 – гіперемія; 1 – поодинокі незначні ушкодження (1 – 2 точкові крововиливи); 2 – множинні ушкодження (ерозії, точкові крововиливи); 4 – грубі ушкодження, що охоплюють всю поверхню слизової оболонки (масивні крововиливи, ерозії, перфорації).
Результати дослідження опрацьовані статистично із застосуванням стандартного пакету програм Microsoft Office Excel 2003. Для низки вибірок обчислювали середню арифметичну та середню квадратичну помилку. Визначення нормальності розподілу змінних проводили виходячи з гістограм розподілу, величини асиметрії та ексцеси. Для оцінки достовірності відмінностей вибірок, що мають нормальне розподілення, застосовували параметричний t-критерій Стьюдента. За достовірне приймали різницю при рівні ймовірності 95% і більше (p
Список використаних джерел:
2. Європейська конвенція "Про захист хребетних тварин, що використовуються для експериментів або в інших наукових цілях". - 1986. - http://conventions.coe.int/Treaty/rus/Treaties/Html/123.htm.
3. Посібник з експериментального (доклінічного) вивчення нових фармакологічних речовин/ За заг. ред. чл.-кор. РАМН проф. Р.У. Хабрієва. – М.: Медицина, 2005. – 832 с.
4. Елементи експериментальної фармакології/Л.М. Сернов, В.В. Гацура. – М.: ВНЦ БАВ, 2000. – 352с.
5. Зарудій Р.Ф., Мишкін В.А., Зарудій Ф.С. Противиразкова дія дибунолу (тонаролу)// Експериментальна та клінічна фармакологія. 1998. – Т. 61, №5. – С. 21-23.