ГОРМОНИ ТА ТЕРМОРЕГУЛЯЦІЯ Ще однією специфічною областю адапативної дії гормонів
Ще однією специфічною областю адапативної дії гормонів є регулювання теплообміну. Теплообмін складається, як відомо, із процесів теплопродукції та тепловіддачі. Теплопродукція - неминучий результат, з одного боку, непродуктивної (з хімічної точки зору) витрати енергії біологічного окислення (неспряженого, або вільного, окислення), з іншого - наслідок теплового розсіювання енергії при роботі, що виконується клітиною.
У холоднокровних (пойкілотермних) тварин співвідношення теплопродукції та тепловиведення має некоординований характер і фізіологічно не пов'язане з необхідністю підтримки постійної температури тіла. У теплокровних (гомойотермних) тварин, до яких належать птахи та ссавці, взаємодія процесів утворення та віддачі тепла фізіологічно організована за допомогою спеціалізованих механізмів, дія яких спрямована на підтримку температурного гомеостазу. Такі механізми зводять до мінімуму різницю між дійсною температурою тіла в даний момент та настановною, постійною. При цьому теплоутворення в процесі вільного окислення та роботи набуває регуляторної термогенної функції.
Найважливішу роль у регуляції теплообміну у гомойотермних тварин відіграють центральна нервова система і особливо центри терморегуляції гіпоталамуса, що чуйно реагують на найменші зрушення температури тіла та зовнішнього середовища. У передньому гіпоталамусі локалізовані центри посилення тепловіддачі, у задньому - центри стимуляції теплопродукції та гальмування тепловіддачі. Центральні механізми включають як швидкореагуючі про-
цеси терморегуляції - мимовільний м'язовий тремор при охолодженні, підвищення рухової активності, зміна тонусу судинповерхонь тіла, потовиділення, і щодо повільно поточні — мобілізацію глюкози і НЭЖК — субстратів окисних процесів, стимуляцію дихання в мітохондріях і т.д.
Центри терморегуляції змінюють функціональний стан відповідно до змін температури, що реєструються двома типами терморецепторів. Перший тип терморецепторів локалізований у преоптичній зоні гіпоталамуса (центральна зона) та реагує на зміни температури крові, що перевищують 0,1*С. Тут переважають теплові рецептори. Другий тип терморецепторів локалізований у шкірі (периферична зона) та реагує на зміни температури зовнішнього середовища. У цій зоні переважають холодові рецептори. Гіпоталамічні центри теплорегуляції можуть порушуватися також прямою дією бактеріальних токсинів та гіпертонічних розчинів, що викликають при цьому стійке підвищення температури всього тіла (лихоманку).
Центри терморегуляції здатні здійснювати еферентні впливи за допомогою суто нервово-провідникових механізмів (наприклад, тремтіння м'язів). Разом з тим, у ролі ефекторної ланки рефлексів терморегуляції можуть виступати і нейроендокринні механізми. До нейроендокринних функціональних систем, що активно залучаються в процеси теплообміну, в першу чергу, належать симпато-адреналова, гіпоталамо-гіпофцеарно-тиреоїдна, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова системи. Нейроендокринні шляхи терморе1уляції охоплюють переважно процеси «нескоротливої» теплопродукції в м'язах та інших тканинах, причому гормональні ефекти відносно розтягнуті в часі та розвиваються за суто рефлекторними процесами. Зазначимо, що катехоламіни регулюють теплообмін, впливаючи також на кровообіг.
Очевидно, загальним та головним (хоча й не єдиним) пунктомКінцевою дією гормонів на теплопродукцію є зміна інтенсивності окислювальних процесів у тканинах. Встановлено, що при тканинному диханні, що здійснюється мітохондріями клітин, лише приблизно 30% енергії, що вивільняється, акумулюється у формі макроергічних хімічних зв'язків АТФ (рис. 101). Більша частина енергії окислення не пов'язані з фосфорилированием і виділяється як тепла (Скулачев, 1962, 1969). Очевидно, в теплокровному організмі вільне окислення — не простий «відхід» енергообміну, він носить адаптивний характер.
| АДФ+Фн |
окислення
окис
Кок, Бок та Амс, Бюс — донори та акцептори електроном ■ дихального ланцюга субстратів А та Б
і використовується для стабілізації температури тіла, що компенсує тепловіддачу.
Так, у процесі Холодової адаптації відбувається підвищення споживання кисню та посилення термогенезу в ряді тканин (калоригенний ефект). І, навпаки, в умовах перегріву організму тканинне дихання та теплопродукція гальмуються (Слонім, 1953; Поттер, 1958; Скулачов, 1969). Ступінь адаптації організму до тривалих змін температури навколишнього середовища зазвичай пропорційна ступеню зміни споживання кисню та теплопродукції тканинами. Остання ж, своєю чергою, значною мірою залежить стану вищезгаданих ендокринних функцій.
Секреторна активність щитовидної залози пропорційназбільшується при охолодженні. Так, при глибокому охолодженні організму секреція ТТГ та Т4 може збільшуватися вже через
2 год у 4-9 разів (Такеухи та ін., 1977). При перегріві ж активність гіпоталамо-гіпофіза рно-тиреоїдної системи суттєво знижується. Тиреоїдектомія або введення тиреостатиків (наприклад, метилтіоурацилу) не тільки знижує швидкість тканинного дихання та величину основного обміну до 50% від нормального рівня, але й різко пригнічує здатність організму адаптуватися до коливань температури середовища і насамперед до холоду. У гіпотиреоїдних тварин при охолодженні розвивається гіпотермія, що часто завершується летальним кінцем. Аналогічна картина буває у людей, які страждають на важкі форми патологічного гіпотиреозу. У той же час введення в гіпотиреоїдний організм Т3 і Т4 дозозалежно нормалізує процеси окислення і термогенезу або піднімає їх рівень вище нормальних значень. При гіпертиреозі (надлишок тиреоїдних гормонів в організмі) у людини і живіт-
них основний обмін і тканинне дихання можуть зростати в порівнянні з нормою в 8 або більше разів. В умовах тиреотоксикозу в організмі виникає тенденція до гіпертермії та знижується резистентність до дії високих температур. Зняття тиреотокси- ческого стану, нормалізуючи рівень Т3 і Т4 у крові, змінює і процеси термогенезу (Піт-Ріверс, Тата, 1959; Гольбер, Кандрор, 1972).
Однонаправлено з тиреоїдними гормонами щодо енергообміну та температурної адаптації діють, мабуть, катехоламіни (Орбелі, 1938; Бевіз та ін, 1968). Калоригенна дія цих гормоноїдів менш ефективна, ніж дія Т3 і Т4 і неоднаково виражена в різних тканинах. Однак їх ефекти розвиваються значно швидше, ніж ефекти йодтиронінів, і мають, мабуть, інші шляхиреалізації у клітинах-мішенях (див. вище). Цікаво, що Т3 та Т4 пермісують ефекти катехоламінів. У свою чергу, кортикостероїди — стимулятори термогенезу, найімовірніше, впливають на тканинне дихання не стільки власними силами, скільки пермісуючи ефекти катехоламінів і, можливо, тиреоїдних гормонів. У динаміці температурного стресу ендокринні функції взаємодіють між собою на різних рівнях їх організації складно і різноспрямовано, залежно від стадії стресу і функціонального стану підсистем. Так, на різних етапах розвитку теплової адаптації організму взаємини гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової і тиреоїдної систем можуть бути цілком синергічними, то частково або повністю антагоністичними (Робу, 1982).
У зв'язку з адаптивною роллю вільного окислення в гормонзалежних процесах терморегуляції виникає питання про те, чи є спрямовані зміни окислювальної теплопродукції лише результатом зміни загальної інтенсивності тканинного дихання без порушення сполучення окислення та фосфорилювання, або якоюсь мірою обумовлені зрушеннями в механізмах сполучення енергії транспорту електронів та синтезу АТФ? Іншими словами, виникає питання про можливість та необхідність роз'єднання окислення та фосфорилювання в реакціях на гормони при температурній адаптації.
На підставі наявних часом суперечливих експериментальних даних вважають, що роз'єднання окислення та фосфорилювання в деяких тканинах може відігравати певну роль у стимуляції термогенезу в умовах холодової адаптації. Так, показано, що при Холодовій адаптації теплокровних тварин у різних тканинах та їх ізольованих мітохондріях закономірно збільшується поглинання кисню. Однак у печінці холодовастимуляція дихання, очевидно, не супроводжується роз'єднанням: коефіцієнт фосфорилювання Р : Про мітохондріях (концентрація естерифицированного неорганічного фосфору на моль поглиненого кисню) залишається рівним приблизно 2-3. Разом з тим у скелетних м'язах вже незабаром після початку перебування тварин на холоді відбувається достовірне зниження коефіцієнта Р : Про, що супроводжується підвищенням дихання та теплоцирдукції (Скулачов, 1964, 1969).
Роз'єднання дихання та фосфорилювання в м'язах виявляється ще більш вираженим при повторному холодовому впливі. Показано, що ступінь роз'єднання добре корелює зі стійкістю тварин до первинного та повторного охолоджування. Чим процес роз'єднання вище, тим тварина краще та триваліше підтримує постійну температуру тіла. Холодові тренування паралельно знижують сполучення, збільшують теплопродукцію та. підвищують стійкість тварин до тривалого охолодження. Виявилося також, що синтетичні роз'єднувачі типу динітрофенолу (ДНФ) надають у певних концентраціях сприятливий вплив на холодову адаптацію тварин (Скулачов, 1969). На противагу охолодженню вплив високих температур посилює сполучення, знижує теплопродукцію в м'язах та інших тканинах (Кассуто, 1968).
Згідно з даними про зміну інтенсивності дихання та фосфорилювання в різних тканинах в умовах Холодової акліматизації, ступінь посилення тканинного дихання, роз'єднання та термогенезу зазвичай залежить від вмісту в клітинах та їх мітохондріях вільних жирних кислот. Мітохондрії, ізольовані з м'язів охолоджених тварин або бурої тканини та печінки тварин, що прокидаються від зимової сплячки, містять підвищену кількість НЕЖК. Оскільки останні, як показали спеціальні експерименти, мають потужнийроз'єднувальною дією (щоправда, у дуже високих концентраціях), висловлюється припущення, що включення НЕЖК в мембрани мітохондрій може бути кінцевою ланкою в складному ланцюзі процесів, що призводять до холодового роз'єднання і, отже, температурної адаптації (Скулачов, 1969; Хіммс-6а; 1970).
Таким чином, наведені дані, мабуть, показують, що зміна інтенсивності вільного окислення в процесах терморегуляції - результат не тільки зміни загальної активації клітинного дихання, а й наслідок роз'єднання енергії окислення та окислювального фосфорилювання. Інакше висловлюючись, зміна рівня сполучення процесах теплообміну може грати у межах необхідну адаптаційну роль, активно переключаючи енергетичні реакції з утворення АТФ на термогенез. Не слід, однак, думати, що процес роз'єднання вичерпує ре1улюване теплоутворення в тканинах, тим більше, що стимуляція тканинного дихання за будь-яких умов збільшує теплопродукцію і є механізмом компенсації зниження синтезу АТФ, і посиленого її розпаду. Абсолютна кількість АТФ у клітинах в умовах холодової адаптації або при дії гормонів збільшується, а дихальний контроль (гальмування дихання АТФ та стимуляція дихання АДФ) у ряді випадків не посилюється, а послаблюється (Кандрор, 1967, 1973).
У процес температурної адаптації, регульованої гормональними системами, ймовірно, паралельно та послідовно включаються різні фактори, що модифікують окисні процеси та термогенез: мобілізація енергетичних ресурсів з депо та особливо їх утилізація; синтез функціональних та структурних білків мітохондрій, що забезпечують утворення енергії в клітині; рівень сполучення окислення та фосфорилювання. Припускають, що ступіньУчасть кожного з перерахованих факторів у регуляції теплопродукції залежить від типу клітин, тривалості адаптаційного процесу, характеру дії того чи іншого гормону, що бере участь у регуляторному процесі.
Аналіз механізмів впливу гормонів на адаптаційний термогенез свідчить наступне. Катехоламіни симпато-адреналової системи, найімовірніше, шляхом збільшення утворення цАМФ у білій та бурій жировій тканинах викликають відносно швидке посилення ліполізу, а потім підвищення концентрації НЕЖК у крові та клітинах. Нагромадження НЭЖК у різних клітинах, з одного боку, збільшує забезпечення дихання субстратами, з іншого — зменшує сполучення (Бевіз та інших., 1968). Вважають, що обидва ці ефекти адреналіну і норадреналіну, а також їхній вплив на утилізацію глюкози та НЕЖК стимулюють вільне окислення та термогенез. Катехоламіни через цАМФ здатні, мабуть, і безпосередньо стимулювати процеси тканинного дихання та теплопродукцію, підвищуючи активність одного з ключових ферментів циклу Кребса ізоцитратдегідрогенази у різних тканинах, без роз'єднання окислення та фосфорилювання (Кулинський, 1976).
Вже йшлося про те, що кортикостероїди, найімовірніше, регулюють термогенез не стільки самі по собі, скільки як пермісуючі фактори, а також стимулятори ліполізу та мобілізації НЕЖК.
Згідно з сучасними уявленнями, симпато-адреналова система бере участь у відносно швидко протікаючих адаптаційних процесах, що розвиваються у відповідь на температурні дії. У той же час гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдна система переважно включається в регуляцію щодо тривалої перебудови теплообміну. Взаємодія гормональних систем у процесах терморегуляції, мабуть, здійснюється як на рівнігіпоталамічних центрів, і на рівні клітин-мішеней.