Клініко-рентгенологічні критерії оцінки ризику на тлі передопераційної хіміотерапії остеосаркоми

Остеосаркома є злоякісною пухлиною кістки, яка зустрічається переважно в осіб молодого віку, частіше вражає кістки, що формують колінний суглоб і характеризується ранньою гематогенною дисемінацією. Сучасний стандарт лікування даної пухлини передбачає проведення передопераційної хіміотерапії, хірургічного видалення пухлини та курсів підтримуючої хіміотерапії. Виразність гістологічної відповіді у віддаленій пухлині є важливим прогностичним критерієм, що дозволяє оцінити рівень ризику та рекомендувати альтернативні режими лікування у разі слабкої ефективності першої лінії хіміотерапії. Тривалість передопераційного етапу варіює у сучасних протоколах у межах 8-16 тижнів, час, за який проводяться від 2 до 4 циклів хіміотерапії. Досвід показав, що реальні переваги неоад'ювантної хіміотерапії дають лише у разі високої чутливості пухлини до лікування. У хворих із слабким ефектом тривала передопераційна терапія лише віддаляє терміни видалення резистентної пухлини, що може впливати надалі на локальний та системний контроль захворювання. У зв'язку з цим, одним із шляхів покращення безпосередніх та віддалених результатів лікування остеосаркоми може бути рання ідентифікація хворих з високим ризиком прогресування та прийняття альтернативних тактичних рішень вже на доопераційному етапі. Після закінчення хіміотерапії оцінка ефекту може мати значення визначення ризику місцевого рецидивування при виконанні органозберігаючого хірургічного втручання.

Зміни клінічного статусу, розмірів пухлини, рентгенівської картини, рівня лужної фосфатази у сироватці крові – найпоширеніші способи моніторингу індукційної хіміотерапії при остеосаркомі. Дотепер не існуєчіткого уявлення про те, які характеристики пухлини, простежені на тлі передопераційного лікування, відображають ступінь ризику прогресування захворювання і можуть бути використані як ранні критерії ефективності лікування. Більшість вітчизняних та зарубіжних протоколів лікування остеосаркоми не передбачають адаптацію індукційної хіміотерапії до еволюції пухлинного процесу на доопераційному етапі.

Метою даного дослідження було вивчення на великому клінічному матеріалі взаємозв'язку між змінами на тлі передопераційної терапії клініко-рентгенологічних симптомів та прогнозом захворювання.

матеріали та методи

До дослідження включено 293 хворих з морфологічно доведеною остеосаркомою IIB стадії класифікації Enneking (локалізована форма), які отримували лікування в клініці загальної онкології РОНЦ ім. Н.М. Блохіна РАМН. Розподіл за статтю, віком та локалізації пухлини відповідали популяційним даним. Передопераційна хіміотерапія проводилася згідно з двома протоколами [1]. З 1986 по 1999 роки хворі отримували від 3 до 5 курсів внутрішньоартеріальної хіміотерапії у монорежимі антрациклінами (доксорубіцин 90 мг/м2) або похідними платини (цисплатин 120 мг/м2). З 1999 року затверджено новий режим хіміотерапії, що передбачає проведення 3-4 курсів доксорубіцином 90 мг/м2 у вигляді 96-годинної внутрішньовенної інфузії та цисплатином 120 мг/м2 у вигляді 4-годинної внутрішньоартеріальної або двогодинної внутрішньовенної інфузії.

Оцінка клінічного статусу та рентгенологічних характеристик пухлини проводилася після двох курсів хіміотерапії та перед локальним лікуванням. Абсолютний об'єм у мілілітрах для утворень сферичної або неправильної форми розраховували за формулою: 0.52*A*B*C, де a, b та c, максимальні розміри пухлини нарентгенограми, ангіограми, КТ або МРТ знімках. При циліндричних пухлинах використовували ту ж формулу, але з коефіцієнтом 0.78. Також враховувалося відносне зменшення порівняно з вихідними значеннями, при цьому використовувалася формула: 100* (об'єм до лікування – об'єм після лікування)/об'єм до лікування. Показник, що характеризує одночасно ступінь зменшення та абсолютний обсяг пухлини на етапах лікування, був умовно названий комбінованою відповіддю. Зміни структурних характеристик пухлини на фоні лікування вивчали за допомогою стандартної рентгенографії у двох проекціях, яка виконана всім хворим, комп'ютерної томографії (45% спостережень) та магнітно-резонансної томографії (15% спостережень). З 1999 року останні два методи входять до стандартного протоколу візуалізації та моніторингу терапії хворих на остеосаркому.

Статистичний аналіз проведено з допомогою пакету SPSS 8.0. Межі безперервних змінних розраховували за допомогою розробленого алгоритму, що оптимізує. Для однофакторного аналізу використано метод Kaplan-Meier, за допомогою якого розраховували безрецидивну (без метастазів та місцевого рецидиву) виживання. Багатофакторний аналіз проведено за допомогою регресійного аналізу за Коксом та методом статистично зважених синдромів [6].

Результати та обговорення

З 293 хворих 139 (47%) померли від прогресування захворювання, а 4 (1%) – від ускладнень хіміотерапії. До моменту останнього огляду 150 хворих були живими, з них 90 – без ознак захворювання, 51 – з віддаленими метастазами, та 9 – у другій ремісії після лікування віддалених метастазів. Мінімальний термін спостереження за пацієнтами, що вижили, склав 2 місяці, максимальний - 162, а медіана - 36 місяців.

Однофакторний аналіз

У таблиці 1 представлені результатививчення взаємозв'язку динаміки клінічних симптомів з віддаленими результатами лікування хворих на остеосаркому. Зменшення больового синдрому та розмірів пухлини, а також покращення функції кінцівки розцінювались як часткова клінічна відповідь. Стійке зникнення больового синдрому, повне або практично повне відновлення функції і щільна пухлина, що залишається, класифікувалися як виражений частковий ефект. Повна клінічна відповідь передбачала зникнення больового синдрому, чітко пальпованої пухлини та повне відновлення функції кінцівки. Найбільш високі шанси на сприятливий результат слід очікувати при повному зникненні характерної для остеосаркоми тріади симптомів: больового синдрому, пухлини, що пальпується, і порушеної функції суглоба. Ця закономірність, проявивши себе вже після другого курсу хіміотерапії, стала виразнішою наприкінці передопераційного лікування.

Таблиця 1. Безрецидивне п'ятирічне виживання при остеосаркомі IIB стадії з урахуванням змін на тлі передопераційної хіміотерапії клінічних показників

Після двох курсів лікування

Кліні-чеськийвідповідь

Регресія позакісткового компонента

Об'єм пухлиниу мл

Комбіні-рованийвідповідь

(обсяг20%)

Повна рентгенологічна регресія позакісткового компонента передбачала зникнення за даними стандартної рентгенографії, КТ та МРТ пухлинних мас за межами коркового шару. Допускалася присутність невеликого зміщення по відношенню до поверхні кістки добре мінералізованої окістя або наявністьтонкого шару кістки губчастої або комірчасто-трабекулярної структури. Подібні зміни також асоціювалися з найкращим прогнозом. За його повної регресії можливість пережити п'ятирічний термін без віддалених метастазів перевищувала 60%, тоді як у альтернативній групі становила лише 18% і ці відмінності статистично достовірні. Нами відзначено високий рівень взаємозв'язку між абсолютним обсягом пухлини на фоні лікування та прогнозом. Найбільш високі шанси досягнення сприятливого результату очікується, якщо обсяг пухлини на проміжному етапі хіміотерапії і по її завершенню не перевищуватиме 300 мл.

Зміни обсягу пластичного компонента у внутрішньокістковій частині пухлини загалом мало корелювали з віддаленими результатами, табл.2.

Таблиця 2. П'ятирічне безрецидивне виживання при остеосаркомі IIB стадії з урахуванням змін рентгенівських ознак на тлі передопераційної хіміотерапії

Після двох курсів лікування

Внутрішньокісткова частина

Пластичний компонент

Структура

Корковий шар

Зовнішній компонент

Пластичний компонент*

Структура

Періостальна реакція

без динаміки/часткова асиміляція

Відмежування

без динаміки/часткове відмежування

n – кількість хворих, * - наприкінці хіміотерапії - виражене ущільнення (ближче до щільності губчастої кістки) проти інших

При оцінці структури внутрішньокісткової частини пухлини виділено кілька видів змін і натомість хіміотерапії. На тлі зон пухлинного кісткоутворення відбувалася часткова резорбція пластичного компонента та відновлення нормальної кісткової структури у вигляді появи губчастості або трабекулярності. Відмежування вогнищостеоклазії на початкових етапах завершувалося формуванням наприкінці лікування грубих трабекул, різнокаліберних одиночних або множинних кіст, що мають правильні контури, овальну або округлу форму. Цей вид змін не передбачав значного збільшення площі остеоклазії. У ряді випадків мало місце формування зон остеосклерозу навколо осередків лізису. Аналіз показав високий рівень взаємозв'язку між зазначеними вище типами змін і виживання, причому вже після двох курсів лікування.

За аналогією з внутрішньокістковою частиною виділено кілька видів структурних змін у позакістковому компоненті пухлини. Серед них - формування кісткової тканини з губчастою структурою, утворення грубих трабекул, різнокаліберних одиночних або множинних кіст та порожнин, що мають відносно правильні контури, овальну або округлу форму, іноді з широким виходом до капсули пухлини. Перші ознаки, що свідчать про початок формування чітко відмежованих елементів, можна візуалізувати на проміжному етапі терапії. Згодом, що формуються у позакістковому компоненті структури, стають яскравіше вираженими. Структурна перебудова позакісткового компонента пухлини на фоні лікування асоціювалася з вищою безрецидивною виживаністю порівняно з групою хворих, у яких рентгенівська картина залишилася незмінною. Інформативним цей критерій стає наприкінці індукційної хіміотерапії.

Багатофакторний аналіз

На проміжному етапі лікування із клінічних критеріїв найбільш інформативним виявився абсолютний обсяг пухлини. Незалежними факторами, що мають найбільш значний сприятливий вплив на прогноз, також виявився ряд рентгенологічних симптомів: репарація внутрішньокісткової частини пухлини (р=0.02), виражена або повна асиміляціяперіостальної реакції (р=0.04) та відмежування позакісткового компонента пухлини від позаскелетних тканин (р=0.06). Присутність двох і більше цих симптомів асоціювалося з найбільш високою безрецидивною виживаністю (64±11%) і лягло в основу визначення проміжної рентгенологічної відповіді. Серед 207 хворих, які мали такі зміни, цей показник становив лише 15±3%, р=0.00001. До остаточного рівняння, що дозволяє індивідуально оцінювати ступінь ризику на проміжному етапі хіміотерапії, увійшли дві ознаки – обсяг пухлини та рентгенологічна відповідь. У таблиці 3 представлена можливість безрецидивної виживання з урахуванням цих критеріїв.

Таблиця 3. Модель прогнозування безрецидивного виживання після двох курсів хіміотерапії

Параметри: 221 хворий з локалізованою остеосаркомою, ?2=32,5 p=0.0000