Медіатори нервової системи, Частина I
Навігація: Початок Зміст Пошук по книзі Інші книги - 0
Медіатори нервової системи
З вищевикладеного зрозуміло, яке значення функціях нервової системи грають медіатори. У у відповідь прихід нервового імпульсу до синапсу відбувається викид медіатора; молекули медіатора з'єднуються (комплементарно – як «ключ до замку») з рецепторами постсинаптичної мембрани, що призводить до відкривання іонного каналу або активування внутрішньоклітинних реакцій. Приклади синаптичної передачі, розглянуті вище, повністю відповідають цій схемі. Разом з тим, завдяки дослідженням останніх десятиліть ця досить проста схема хімічної синаптичної передачі значно ускладнилася. Поява імунохімічних методів дозволило показати, що в одному синапсі можуть співіснувати кілька груп медіаторів, а не один, як це передбачали раніше. Наприклад, в одному синаптичному закінченні одночасно можуть бути синаптичні бульбашки, що містять ацетилхолін і норадреналін, які досить легко ідентифікуються на електронних фотографіях (ацетилхолін міститься в прозорих бульбашках діаметром близько 50 нм, а норадреналін - в електронно-щільних діаметром до 2). Крім класичних медіаторів, у синаптичному закінченні можуть бути один або кілька нейропептидів. Кількість речовин, що містяться в синапсі, може сягати 5–6 (своєрідний коктейль). Більш того, медіаторна специфічність синапс може змінюватися в онтогенезі. Наприклад, нейрони симпатичних гангліїв, що іннервують потові залози у ссавців, початково норадренергічні, але у дорослих тварин стають холінергічними.
В даний час при класифікації медіаторних речовин прийнято виділяти: первинні медіатори, супутнімедіатори, медіатори-модулятори та алостеричні медіатори. Первинними медіаторами вважають ті, які діють безпосередньо на рецептори постсинаптичної мембрани. Супутні медіатори та медіатори-модулятори можуть запускати каскад ферментативних реакцій, які фосфорилують рецептор для первинного медіатора. Алостеричні медіатори можуть брати участь у кооперативних процесах взаємодії з рецепторами первинного медіатора.
Усі відомі типи хеморецепторів на постсинаптичній мембрані поділяють на дві групи. В одну групу входять рецептори, до складу яких включений іонний канал, що відкривається при зв'язуванні молекул медіатора з центром, що «пізнає». Рецептори другої групи (метаботропні рецептори) відкривають іонний канал опосередковано (через ланцюжок біохімічних реакцій), зокрема через активацію спеціальних внутрішньоклітинних білків.
Одними із найпоширеніших є медіатори, що належать до групи біогенних амінів. Ця група медіаторів досить надійно ідентифікується мікрогістологічними методами. Відомі дві групи біогенних амінів: катехоламіни (дофамін, норадреналін та адреналін) та індоламін (серотонін). Функції біогенних амінів в організмі дуже різноманітні: медіаторна, гормональна, регуляція ембріогенезу.
Основним джерелом норадренергічних аксонів є нейрони блакитної плями та прилеглих ділянок середнього мозку (рис. 2.14). Аксони цих нейронів широко поширюються у мозковому стовбурі, мозочку, у великих півкулях. У довгастому мозку велике скупчення норадренергічних нейронів знаходиться у вентролатеральному ядрі ретикулярної формації. У проміжному мозку (гіпоталамусі) норадренергічні нейрони поряд із дофамінергічними нейронами входять до складугіпоталамо-гіпофізарної системи. Норадренергічні нейрони у великій кількості містяться у нервовій периферичній системі. Їхні тіла лежать у симпатичному ланцюжку та в деяких інтрамуральних гангліях.
Дофамінергічні нейрони у ссавців знаходяться переважно в середньому мозку (так звана нігро-неостріарна система), а також у гіпоталамічній ділянці. Дофамінові ланцюги мозку ссавців добре вивчені. Відомі три головні ланцюги, всі вони складаються з однонейронного ланцюжка. Тіла нейронів знаходяться у мозковому стовбурі та відсилають аксони в інші області головного мозку (рис. 2.15).
Один ланцюг дуже простий. Тіло нейрона знаходиться в ділянці гіпоталамуса і відсилає короткий аксон у гіпофіз. Цей шлях входить до складу гіпоталамо-гіпофізарної системи та контролює систему ендокринних залоз.
Друга дофамінова система також добре вивчена. Це чорна субстанція, багато клітин якої містять дофамін. Аксони цих нейронів проектуються в смугасті тіла. Ця система містить приблизно 3/4 дофаміну головного мозку. Вона має вирішальне значення у регулюванні тонічних рухів. Дефіцит дофаміну у цій системі призводить до хвороби Паркінсона. Відомо, що при цьому захворюванні відбувається загибель нейронів чорної субстанції. Введення L-DOPA (попередника дофаміну) полегшує у хворих деякі симптоми захворювання.
Третя дофамінергічна система бере участь у прояві шизофренії та деяких інших психічних захворювань. Функції цієї системи поки що вивчені недостатньо, хоча самі шляхи добре відомі. Тіла нейронів лежать у середньому мозку поруч із чорною субстанцією. Вони проектують аксони у вищележачі структури мозку, мозкову кору та лімбічну систему, особливо до фронтальної кори, до септальної області та енторинальної кори.Енторинальна кора, у свою чергу, є основним джерелом проекцій до гіпокампу.
Згідно з дофаміновою гіпотезою шизофренії, третя дофамінергічна система при цьому захворюванні надактивна. Ці уявлення виникли після відкриття речовин, які знімають деякі симптоми захворювання. Наприклад, хлорпромазин і галоперидол мають різну хімічну природу, але вони однаково пригнічують активність дофамінергічної системи мозку та прояв деяких симптомів шизофренії. У хворих на шизофренію, які протягом року отримували ці препарати, з'являються рухові порушення, що отримали назву tardive dyskinesia (повторні химерні рухи лицьової мускулатури, включаючи ротову мускулатуру, які хворий не може контролювати).
Серотонінергічні нейрони широко поширені у центральній нервовій системі (рис. 2.16). Вони виявляються у складі дорсального та медіального ядер шва довгастого мозку, а також у середньому мозку та варолієвому мосту. Серотонінергічні нейрони іннервують великі області мозку, що включають кору великих півкуль, гіпокамп, бліду кулю, мигдалик, область гіпоталамуса. Інтерес до серотоніну було залучено у зв'язку з проблемою сну. При руйнуванні ядер шва тварини страждали на безсоння. Подібний ефект мали речовини, що виснажують сховище серотоніну в мозку.
Найвища концентрація серотоніну виявлена в епіфізі (pineal gland). Серотонін в епіфізі перетворюється на мелатонін, який бере участь у пігментації шкіри, а також впливає у багатьох тварин на активність жіночих гонад. Зміст серотоніну, і мелатоніну в епіфізі контролюється циклом світло – темрява через нервову симпатичну систему.
Іншу групу медіаторів ЦНС становлять амінокислоти. Вже давно відомо, що нервова тканина з їївисоким рівнем метаболізму містить значні концентрації цілого набору амінокислот (перераховані в порядку зменшення): глутамінової кислоти, глутаміну, аспарагінової кислоти, гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).
Глутамат у нервовій тканині утворюється переважно із глюкози. У ссавців найбільше глутамату міститься в кінцевому мозку та мозочку, де його концентрація приблизно в 2 рази вище, ніж у стовбурі мозку та спинному мозку. У спинному мозку глутамат розподілений нерівномірно: у задніх рогах він у більшої концентрації, ніж у передніх. Глутамат є одним із найпоширеніших медіаторів у ЦНС.
Постсинаптичні рецептори до глутамату класифікуються відповідно до афінності (спорідненості) до трьох екзогенних агоністів – квісгулату, каїнату та N-метил-D-аспартату (NMDA). Іонні канали, що активуються квісгулатом і каїнатом, подібні до каналів, які управляються нікотиновими рецепторами – вони пропускають суміш катіонів (Na + і K + ). Стимуляція NMDA‑рецепторів має складний характер активації: іонний струм, який переноситься не тільки Na+ та K+, але також Ca++ при відкритті іонного каналу рецептора, залежить від потенціалу мембрани. Вольтазалежна природа цього каналу визначається різним ступенем його блокування іонами Mg++ з урахуванням рівня мембранного потенціалу. При потенціалі спокою порядку – 75 мВ іони Mg++, які переважно перебувають у міжклітинному середовищі, конкурують з іонами Ca++ та Na+ за відповідні канали мембрани (рис. 2.17). Внаслідок того, що іон Mg++ не може пройти через пору, канал блокується щоразу, як потрапляє туди іон Mg++. Це призводить до зменшення часу відкритого каналу та провідності мембрани. Якщо мембрану нейрона деполяризувати, кількість іонів Mg ++ , які закривають іонний канал,знижується і через канал безперешкодно можуть проходити іони Ca++, Na+ та K+. При поодиноких стимуляціях (потенціал спокою змінюється мало) глутаматергічного рецептора ВПСП виникає переважно за рахунок активації квісгулатних та каїнатних рецепторів; Внесок NMDA-рецепторів незначний. При тривалій деполяризації мембрани (ритмічна стимуляція) магнієвий блок видаляється, і NMDA-канали починають проводити іони Ca++, Na+ та K+. Іони Ca++ через вторинні посередники можуть потенціювати (підсилювати) мінПСП, що може призвести, наприклад, до тривалого збільшення синаптичної провідності, що зберігається годинами і навіть цілодобово.
З гальмівних медіаторів ГАМК є найпоширенішою у ЦНС. Вона синтезується з L-глутамінової кислоти в одну стадію ферментом декарбоксилазою, наявність якої є лімітуючим фактором цього медіатора. Відомо два типи ГАМК-рецепторів на постсинаптичній мембрані: ГАМКА (відкриває канали для іонів хлору) і ГАМКБ (відкриває в залежності від типу клітини канали для. K + або Ca ++). На рис. 2.18 показано схему ГАМК-рецептора. Цікаво, що до його складу входить бензодіазипіновий рецептор, наявністю якого пояснюють дію так званих малих (денних) транквілізаторів (седуксену, тазепаму та ін.). Припинення дії медіатора в ГАМК-синапсах відбувається за принципом зворотного всмоктування (молекули медіатора спеціальним механізмом поглинаються із синаптичної щілини до цитоплазми нейрона). З антагоністів ГАМК добре відомий бікукулін. Він добре проходить через гематоенцефалічний бар'єр, чинить сильний вплив на організм навіть у малих дозах, викликаючи конвульсії та смерть. ГАМК виявляється в ряді нейронів мозочка (у клітинах Пуркіньє, клітинах Гольджі, кошикових клітинах), гіпокампа (у кошиковихклітинах), в нюхової цибулини та чорної субстанції.
Ідентифікація ГАМК-ланцюгів мозку важка, оскільки ГАМК - звичайний учасник метаболізму в ряді тканин організму. Метаболічна ГАМК не використовується як медіатор, хоча у хімічному відношенні їх молекули однакові. ГАМК визначається ферментом декарбоксилази. Метод заснований на отриманні у тварин антитіл до декарбоксилази (антитіла екстрагують, мітять та вводять у мозок, де вони зв'язуються з декарбоксилазою).
Іншим відомим гальмівним медіатором є гліцин. Гліцинергічні нейрони знаходяться головним чином у спинному та довгастому мозку. Вважають, що ці клітини виконують роль гальмівних інтернейронів.
Ацетилхолін – один із перших вивчених медіаторів. Він надзвичайно широко поширений у нервовій периферичній системі. Прикладом можуть бути мотонейрони спинного мозку і нейрони ядер черепних нервів. Як правило, холінергічні ланцюги в мозку визначають за присутністю ферменту холінестерази. У головному мозку тіла холінергічних нейронів знаходяться в ядрі перегородки, ядрі діагонального пучка (Брока) та базальних ядрах. Нейроанатоми вважають, що ці групи нейронів формують фактично одну популяцію холінергічних нейронів: ядро переднього мозку, nucleus basalis (воно розташоване у базальній частині переднього мозку) (рис. 2.19). Аксони відповідних нейронів проектуються до структур переднього мозку, особливо в нову кору та гіпокамп. Тут зустрічаються обидва типи ацетилхолінових рецепторів (мускаринові та нікотинові), хоча вважається, що мускаринові рецептори домінують у більш рострально розташованих мозкових структурах. За даними останніх років складається враження, що ацетилхолінова система відіграє велику роль у процесах, пов'язаних із вищими інтегративними.функціями, які потребують участі пам'яті. Наприклад, показано, що в мозку хворих, що померли від хвороби Альцгеймера, спостерігається масивна втрата холінергічних нейронів у nucleus basalis.