Наукова мережа Вплив фармакодинаміки різних класів антибактеріальних препаратів на їх режими
Антибактеріальна терапія тяжкої пневмонії: (1)
Фармакодинаміка та фармакокінетика фторхінолонів при оцінці режимів антибактеріальної терапії: ципрофлоксацин, пефлоксацин, фармакокінетика, фармакодинаміка.
Фармакодинамічні та фармакокінетичні підходи до оптимізації застосування ломефлоксацину: (1)
Вплив фармакодинаміки різних класів антибактеріальних препаратів на режими їхнього дозування
Смоленська державна медична академія
Клінічний ефект при проведенні антибіотикотерапії залежить від взаємодії трьох основних факторів: патогенний мікроорганізм, організм хворого та антимікробний препарат [1]. Фармакокінетика та фармакодинаміка антибіотиків описують взаємодію цих трьох визначальних факторів. Під фармакокінетикою розуміють процеси всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення ліків із організму хворого. Фармакодинаміка вивчає процес взаємодії антибіотика з мікроорганізмом, взаємозв'язок між концентрацією препарату в тканинах та біологічних рідинах та антимікробним ефектом.
Дослідження останніх років показали, що з огляду на фармакодинамічні особливості різних класів антибіотиків, можна впливати на клінічну ефективність антимікробної терапії.
Ще 1976 року P.Shah із співавт. [2] запропонували розділяти антибіотики на 2 групи, виходячи з особливостей прояву їхньої антибактеріальної активності в макроорганізмі. Перша група виявляє бактерицидну активність, залежну від величини концентрації препарату в біологічних рідинах, активність антибіотиків другої групи не залежить або слабко залежить від рівня концентрацій.
Надалі W.Craig у своїй класичній роботі [3] показав залежність антимікробного ефекту від рівня концентрацій різнихантибактеріальних препаратів (рис. 1). Було встановлено, що бактерицидний ефект тобраміцину та ципрофлоксацину наростає пропорційно до підвищення їх концентрації. Бактерицидна активність беталактамного антибіотика тикарциліну зростає лише до певного рівня: до концентрації антибіотика, що перевищує значення його мінімальної переважної концентрації (МПК) у 4 рази, а подальше підвищення її практично не відбивається на ефективності дії препарату.
Збільшення концентрації антибіотика в крові веде до підвищення таких фармакокінетичних параметрів, як максимальна (пікова) концентрація антибіотика (Cmax) у крові та тканинах, площа під фармакокінетичною кривою (ПФК) та часу, протягом якого концентрація антибіотика залишається вищою за МПК (t>МПК) . Відповідно, зростають значення відносин Cmax/МПК та ПФК/МПК (рис. 2,б).
Спроба підтримати в крові концентрації вище за МПК протягом інтервалу між дозами супроводжується зростанням показника t>МПК, проте відношення Cmax/МПК регресує, а показник ПФК/МПК залишається незмінним (рис. 2, в).
Отже, згідно з сучасними поглядами, більшість антибіотиків можна розділити на дві групи: I - антибіотики з ефективністю, яка залежить від їх концентрації, II - антибіотики, ефективність яких залежить від часу, протягом якого їх концентрація перевищує МПК (таблиця).
Антибіотики з пропорційною залежністю ефективності від концентрації
Бактерицидна дія, залежна від концентрації антибіотика в крові та тканинах, характерна для аміноглікозидів та фторхінолонів.
Аміноглікозиди.Роботою, що чітко ілюструє залежну від концентрації бактерицидну дію аміноглікозидів, стало дослідження W. Craig активностітобраміцину in vitro щодо Pseudomonas aeruginosa (див. рис. 1) [3]. Клінічними спостереженнями R. Moore із співавт. було показано, що максимальна ерадикація чутливих до аміноглікозидів бактерій спостерігається при концентраціях препаратів, що у 10-12 разів перевищують МПК (Cmax10) [4]. У дослідах на тваринах (у тому числі з нейтропенією) велика виживання спостерігалася в групі, яка отримувала одноразово всю добову дозу гентаміцину, порівняно з контрольною групою, де та ж доза препарату була поділена на 3 введення [5]. Таким чином, фармакодинамічною передумовою до одноразового введення всієї добової дози аміноглікозидів є створення концентрацій антибіотиків у крові та осередку інфекції, що максимально перевищують МПК.
Фторхінолони.У дослідах на морських свинках і мишах на моделях пневмонії, сепсису і перитоніту при використанні різних фторхінолонів було показано, що при значенні відношення суми показників площі під фармакокінетичною кривою, створюваних усіма дозами препарату, що вводяться за ), до МПК, тобто. при показнику ПФК24/МПК100, смертність у досліджуваних групах знижувалася до 0, тоді як за показника ПФК24/МПК, що дорівнює 30, гинули 50% тварин [6]. Досліджуючи фармакодинаміку ципрофлоксацину на моделі пневмонії у тварин, було встановлено, що бактерицидна дія антибіотика зростає із збільшенням показників Cmax та ПФК (рис. 3) [7]. При застосуванні ципрофлоксацину у хворих з тяжкими формами інфекції максимальний бактерицидний ефект спостерігався при значенні ПФК24/МПК125 [8]. Існує думка, що дуже високі концентрації фторхінолонів у біологічних рідинах здатні викликати небажані реакції з боку нервової системи, тому оптимальним слід вважати показник Cmax/МПК, що дорівнює 10 [9].
Практично подібна з аміноглікозидами та фторхінолонами динаміка зміни ефективності встановлена для тетрациклінів, ванкоміцину та азитроміцину [10]. Фармакодинамічними параметрами, що визначають ефективність цих препаратів, є Cmax, ПФК та співвідношення Cmax/МПК та ПФК/МПК. Зміни показника t>МПК, або часу експозиції антибіотика з мікроорганізмом, практично не відбивається на активності цих антибіотиків.
Антибіотики із залежністю ефективності від часу експозиції зі збудником (t>МПК)
До цієї групи входять беталактами, макроліди та лінкозаміди.
Беталактами.Дослідження in vitro показали, що бактерицидний ефект беталактамів розвивається повільно, залежить від тривалості їх експозиції зі збудником і досягає максимуму при концентраціях препарату, що в 4 і більше разів перевищують МПК [11]. На противагу аміноглікозидам і фторхінолонам, для беталактамних антибіотиків зростання значень параметрів Cmax/МПК та ПФК/МПК не позначається на їхній активності. Для препаратів цієї групи основним показником, який забезпечує бактерицидну дію, є тривалість контакту (t>МПК). Подані на рис. 4 результати дослідження активності цефотаксиму проти Klebsiella pneumoniae підтверджують це положення [12].
Для беталактамних антибіотиків існує межа "ефективних" значень МПК. Зменшення показника нижче зазначеної межі супроводжується значним зниженням їхнього антимікробного ефекту. Експериментальними та клінічними дослідженнями встановлено, що такою межею є значення t>МПК близько 40-50%. На прикладі терапії пеніцилінами та цефалоспоринами пацієнтів із середнім отитом, спричиненимS.pneumoniae і H.influenzae були продемонстровані співвідношення між бактерицидною дією беталактамів і часом, протягом якого концентрації антибіотика підтримуються на рівні не менше МПК (рис. 5). Так, використовуючи режим дозування, при якому t>МПК становила 20%, ерадикація збудників з середнього вуха, що відокремлюється, становила 40-60%, тоді як при значенні t>МПК більше 40% - в 85-100% випадків [13].
Таким чином, для беталактамних антибіотиків важливо досягти в біологічних рідинах та осередку інфекції стабільних концентрацій, що перевищують МПК. Вирішити цю проблему можна: 1) збільшивши частоту дозування препаратів, коли швидкість елімінації не перевищувала б швидкості надходження антибіотика в організм; .
Макроліди.Дослідження останніх років показали, що для макролідних антибіотиків не існує чітких критеріїв, що відносять їх до антибіотиків з час-залежною бактерицидною дією. Це було підтверджено, зокрема, експериментальними роботами [14-15]. У дослідах in vivo на лабораторних тваринах і в ході клінічних досліджень було встановлено, що для еритроміцину та кларитроміцину фармакодинамічним показником ефективності є t>МПК, тоді як для азитроміцину ефективність зростає зі збільшенням значення ПФК/МПК [15]. Вважається, що такі відмінності обумовлені особливостями внутрішньоклітинного проникнення макролідів [16]. Так, при застосуванні азитроміцину у позаклітинній рідині створюються низькі концентрації антибіотика. основна маса препарату надходить у клітину. Еритроміцин створює більш високі концентрації впозаклітинному тканинному просторі, тому фармакодинамическим критерієм ефективності йому буде t>МПК, т.к. чим триваліша експозиція терапевтичних концентрацій у крові, тим довше у тканинній рідині та вогнищі інфекції перебуватиме антибіотик, отже, ерадикація бактерій, розташованих позаклітинно, буде максимальною.