Замісна гормональна терапія як засіб профілактики коронарної хвороби серця #07

ММА ім. І. М. Сєченова, Москва

Захворювання, зумовлені атеросклерозом – ішемічна хвороба серця (ІХС), її загострення (інфаркт міокарда), порушення мозкового кровообігу – у жінок до настання менопаузи виникають набагато рідше, ніж у чоловіків. Переломним моментом між періодами з відносно низьким та високим ризиком розвитку атеросклерозу є настання менопаузи – припинення функції яєчників. Цей факт дозволив висловити припущення про захисну роль жіночих статевих гормонів у разі розвитку серцево-судинних захворювань. Ця гіпотеза підтверджується результатами численних досліджень.

Вплив ЗГТ на ліпідний спектр

Вплив ЗГТ на ліпідний спектр при гіперліпідемії у постменопаузі загальновідомий. Наразі встановлено, що ЗГТ естрогенами може бути ефективним методом лікування гіперхолестеринемії у жінок у постменопаузі.

Відомо, що у репродуктивному віці рівень ХсЛВП у жінок вищий, ніж у чоловіків. Після настання менопаузи в ліпідному спектрі плазми у жінок відбуваються атерогенні зрушення – рівень ХсЛНП підвищується, тоді як рівень ХсЛВП іноді знижується. За даними B. W. Walsh, ЗГТ порушує цю тенденцію - естрогени знижують рівень ХсЛНП, одночасно підвищуючи рівні ХсЛВП та тригліцеридів. У цьому відсоткові показники зростання ХсЛВП (до 20%) перевищують темпи зниження ХсЛНП (10 — 15%). Порівняльні дослідження ЗГТ та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у жінок згіперхолестеринемією в постменопаузі показали, що комбінована ЗГТ, що призначається всередину, менш інтенсивно знижує рівень ХсЛНП, ніж гіполіпідемічні препарати. За впливом на ХсЛВП ці групи препаратів практично не відрізняються один від одного і однаково підвищують рівень ліпопротеїду. На відміну від гіполіпідемічних засобів, таблетовані естрогени призводять до достовірного підвищення рівня тригліцеридів плазми, трансдермальні естрогени (дивігель) не впливають на рівень тригліцеридів. Замісна терапія суттєво знижує рівень ліпопротеїну (а) – ЛП (а), який є фактором ризику ІХС, що не піддається дії гіполіпідемічних препаратів.

Внаслідок впливу естрогенів на ліпіди відбуваються такі зміни:

збільшення кількості печінкових рецепторів до ЛНП, що призводить до підвищення кліренсу ЛНП, прискорення перетворення холестерину на жовчні кислоти та в результаті – до зниження рівня ХсЛНП у плазмі;
збільшення утворення апопротеїну А1 та пригнічення активності печінкової ліпази, що перетворює ЛВП2 на ЛВП3, — що знижує кліренс ЛВП та призводить до підвищення рівня ЛВП2 у плазмі;
збільшення утворення ЛОНП у печінці та видалення їх потенційно атерогенних залишків – ремнантів.

Вплив естрогенів на ЛНП має відмінну особливість - зниження рівня ЛНП під дією естрогенів більш виражено, ніж зниження Апо-В. В результаті на кожну частку Апо-В припадає менше холестерину. Таким чином, зменшується переважно не кількість, а розмір ліпопротеїдів низької щільності. У той же час вважається, що дрібні щільні ЛНП атерогенніші, ніж великі, оскільки легше проникають в клітини і окислюються.

Крім концентрації ліпідів у плазмі важливою ланкою атерогенезу є їх накопичення таметаболізм у стінках артерій. Естрогени істотно впливають на ці процеси.

Окислення ЛНП - важливий етап (можливо, один з найважливіших) у процесі атерогенезу. Застосування ЗГТ зменшує окислюваність ЛНП плазми у жінок у постменопаузі. Встановлено, що естрадіол безпосередньо гальмує окислення ЛНП та зменшує утворення ліпідних оксидів. При цьому антиоксидантна дія гормону залежить від рівня в крові. Крім того, естрогени, ймовірно, сприяють регенерації циркулюючих антиоксидантів (токоферолу та бета-каротину) і зберігають ці антиоксиданти всередині частинок ЛНП. Завдяки антиоксидантним властивостям естрогени надають профілактичну дію на ендотелій-незалежну вазодилятацію, запобігаючи несприятливому впливу окислених частинок ЛНП на продукцію ендотелію вазоактивних субстанцій.

Вплив ЗГТ на гемостаз

Механізми підвищення частоти тромбозів у постменопаузі вивчені не повністю, хоча встановлено, що після припинення функції яєчників суттєво підвищується активність прокоагулянтної ланки гемостазу. Відомо, що у постменопаузі у плазмі підвищуються рівні фактора VII, фібриногену, тканинного активатора плазміногену та його інгібітора. Вплив ЗГТ на гемостаз вивчався у кількох рандомізованих проспективних дослідженнях. Тривала ЗГТ естрогенами супроводжувалася збільшенням фібринолітичної активності крові: підвищувався рівень плазміногену та антигену тканинного активатора плазміногену, знижувалася активність інгібітору тканинного активатора плазміногену. Естрогени змінювали циркадний ритм фібринолізу – усували пік активності інгібіторів фібринолізу в ранковий час. Ефект поєднання естроген-гестаген на фібринолітичні показники не відрізнявся від ефекту чистих естрогенів.

Позитивна дія ЗГТ нафібриноген було виявлено під час великого подвійного сліпого рандомізованого трирічного дослідження PEPI Trial. Сьогодні встановлено, що ЗГТ естрогенами призводить до невеликого зниження рівня фібриногену плазми, дозозалежного зниження активності VII фактора згортання та значного зниження рівня антигену інгібітору тканинного активатора плазміногену. Виразність цих ефектів залежить від складу, дози та лікарської форми препаратів, призначених для ЗГТ. Відомо, що у великих дозах, що використовуються для контрацепції, естрогени здатні інактивувати систему згортання крові (оцінка за маркерами коагуляції - фрагментами фібриногену 1+2, фібринопептиду А). Однак у низьких дозах, які використовуються для ЗГТ, вони не призводять до суттєвого підвищення тромбогенної активності крові. У той самий час активація фібринолізу низькими дозами естрогенів максимальна. Група дослідників під керівництвом C. E. Bonduki виявила, що незалежно від супутнього прийому гестагенів 12-місячний прийом внутрішньо кон'югованих естрогенів супроводжується достовірним зниженням рівня антитромбіну III у плазмі, тоді як трансдермальне застосування естрогенів не впливає на гемостатичні показники. Ці результати становлять значний інтерес, оскільки зниження в плазмі рівня антитромбіну III – потужного антикоагулянту – може пояснити збільшення частоти тромбозів та тромбоемболій серед жінок, які отримують внутрішньо кон'юговані естрогени.

Вплив ЗГТ на вуглеводний обмін

У постменопаузі у жінок часто збільшується маса тіла та розвивається ожиріння за чоловічим «андроїдним» типом. Крім того, порушується функція острівцевих бета-клітин підшлункової залози, що секретують інсулін, і знижується кліренс інсуліну в тканинах. Супроводжуючі зазначені зміни порушеннятолерантності до глюкози, гіперінсулінемія та інсулінорезистентність є суттєвими факторами ризику цукрового діабету та серцево-судинних захворювань – ІХС та артеріальної гіпертонії. Гіперінсулінемія надає безпосередній проатерогенний вплив на стінку судини, можливо вдруге, через пропептиди інсуліну. Естрогени (у тому числі у комбінації з прогестагенами) уповільнюють збільшення маси тіла у постменопаузі. Таким чином, розривається "порочне коло", що складається з ожиріння, інсулінорезистентності, гіперінсулінемії, артеріального тиску та атерогенного зсуву ліпідного спектра плазми. У жінок у постменопаузі, які приймають естрогени внутрішньо, рівень базального інсуліну плазми нижчий, а інсулінова реакція на внутрішньовенне введення глюкози менш виражена – причому цей ефект естрогенів залежить від дози. У дослідженні Nurses Health Study встановлено, що у жінок, які приймають естрогени, на 20% знижується ризик розвитку інсулінонезалежного цукрового діабету.

Вплив ЗГТ на серцево-судинну систему

Дія естрогенів на серцево-судинну систему є багатогранною. Згідно з експериментальними та клінічними даними, естрогени не тільки впливають на кровотік у репродуктивних органах, а й збільшують серцевий викид, знижують загальний периферичний судинний опір та відновлюють судинну реактивність. Змінюючи судинну реактивність у хворих на ІХС, естрогени змінюють баланс між потребою міокарда в кисні та його доставкою. В даний час обговорюється вплив жіночих статевих гормонів на судинний тонус за допомогою ендотелій-залежного та ендотелій-незалежного механізмів. Крім того, естрогени уповільнюють характерне для атеросклерозу ремоделювання великих артерій, гальмують проліферацію гладком'язових клітин судинної стінки та накопичення в ній.пінистих клітин.

Незважаючи на чинний ними слабкий вазодилятуючий ефект, естрогени людини зменшують і навіть повністю усувають вазоконстрикторний ефект ацетилхоліну при гострій фармакологічній пробі у жінок в постменопаузі з атеросклерозом коронарних артерій (через 15-20 хв після струминного або краплинного внутрішньокоро). Естрогени збільшують синтез простацикліну, що викликає вазодилятацію та гальмує активацію тромбоцитів. Припускають, що в основі цього явища лежить активація транскрипції естрогенами генів простациклін-синтетази і простагландин-циклооксигенази. Крім активації секреції вазодилятаторів, естрогени здатні блокувати секрецію вазоконстрикторів, а також знижувати чутливість судинної стінки до них. Відомо, що при атеросклерозі коронарних артерій внутрішньовенне введення ацетилхоліну підвищує рівень ендотеліну-1 у плазмі. Крім того, естрогени знижують чутливість коронарних та церебральних артерій до ендотеліну-1. Ймовірно, саме таким чином вони блокують судинозвужувальну дію ацетилхоліну на уражені атеросклерозом коронарні артерії. Естрогени також блокують вазоконстрикторний ефект ангіотензину-II, який бере участь у патогенезі артеріальної гіпертензії. Також є дані про наявність у естрогенів властивостей інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту. Ці дані дозволяють по-новому оцінити роль ЗГТ у профілактиці серцево-судинних захворювань та ускладнень.

Багато судинних ефектів естрогенів пояснюють властивими їм властивостями антагоністів кальцію — естрогени блокують трансмембранний струм іонів кальцію всередину гладком'язових клітин судинної стінки та кардіоміоцитів, не порушуючи чутливості внутрішньоклітинних структур до цих іонів.

Загалом механізми впливу жіночих статевих гормонів на серце.вивчені неповно. Передбачається, що вони чинять безпосередній інотропний, так і опосередкований через вазодилятацію вплив на серцеву функцію. Крім того, відомо, що компоненти ЗГТ гальмують зростання фібробластів і таким чином уповільнюють вікове ремоделювання міокарда.

ЗГТ у первинній профілактиці ІХС

У популяційних дослідженнях методом «випадок-контроль» використання постійної ЗГТ знижувало ризик на 36%. В одномоментних дослідженнях ризик знижувався на 62% і на 45% — у проспективних дослідженнях за методом «випадок-контроль». Відповідно до F. Grodstein та інших., з усіх видів досліджень середнє зниження ризику становило 50%. При цьому вплив гормонів на відносний ризик смерті був більш вираженим у жінок із високим ризиком розвитку ІХС.

ЗГТ у вторинній профілактиці ІХС

Питання про призначення препаратів ЗГТ як вторинну профілактику ІХС не можна вважати однозначно вирішеним, тому що результати першого п'ятирічного рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (Hormone Estrogen Replacement Stady-HERS) виявилися несподіваними - відзначена тенденція до підвищення ризиків венозних венозних.

Аналізуючи дані американських дослідників, слід пам'ятати:

Результати досліджень призначення ЗГТ, що завершилися до теперішнього часу, для вторинної профілактики ІХС неоднозначні. Більшість нерандомізованих досліджень свідчать про сприятливий вплив ЗГТ протягом ІХС, а також прогноз після реваскуляризації міокарда у жінок у постменопаузі. З іншого боку, попередні підсумки рандомізованого дослідження HERS менш оптимістичні. Враховуючи дію використовуваних препаратів, обраних критеріїв несприятливого результату, для отримання обґрунтованих висновків про роль та місце ЗГТ увторинної профілактики ІХС слід дочекатися більш віддалених результатів згаданих досліджень, а також інших, які проходять відповідно до суворішого дизайну та з використанням більш сучасних форм гормональних препаратів.

Останнім часом розглядається питання призначення жінок у постменопаузі нових класів препаратів — модуляторів естрогенових рецепторів (фарестон). Вважається, що ці препарати усувають симптоми естрогенного дефіциту, при цьому відсутня ризик раку ендометрію (фарестон) та молочної залози.

В даний час все частіше призначаються трансдермальні форми препаратів для ЗГТ, що при рівній клінічній ефективності дозволяє уникнути деяких побічних ефектів таблетованих форм.

Таким чином, пріоритетним та високоефективним методом є тривале (не менше п'яти років) призначення препаратів ЗГТ як первинна профілактика – до появи ознак ІХС (за наявності одного або кількох факторів ризику).

Коронарна хвороба серця останні два десятиліття залишається суттєвою причиною захворюваності та інвалідизації у жінок у постменопаузальному періоді. Серцево-судинні захворювання залишаються провідною причиною смертності пацієнток віком від 65 років. Тому перед медичною спільнотою стоїть мета: запобігти ішемічній хворобі серця, ґрунтуючись на зміні тих відомих життєвих факторів та факторів ризику, які пов'язані з розвитком атеросклерозу, що лежить в основі ІХС.

Зверніть увагу!

В останні роки лікарі почали активно призначати хворим препарати жіночих статевих гормонів у вигляді мазей, гелів та пластирів. Цей спосіб вважається більш фізіологічним, тому що має низку особливостей. По-перше, через відсутність інактивації у печінці використовуються менші дози препаратів. По-друге, зменшення атерогенної частини ліпідного спектра при трансдермальній ЗГТ цілком можна порівняти з динамікою ліпідів при традиційному прийомі препаратів усередину. При цьому практично відсутня гіпертригліцеридемія. Крім того, при нашкірному використанні гормональні препарати повністю зберігають антиоксидантні властивості та гальмують окислення ЛНП.