Клуб випускників МДУ Гістони та старіння

У даному матеріалі розглянуті питання вікзалежного ацетилювання, фосфорилювання, метилювання, убіквітінування, сумоїлювання гістонів хроматину.

Взаємодіючи із ДНК, гістони виконують свої функції. Крім розглянутої вище структурної функції (участь у компактизації), гістони беруть участь у регуляції активності генів, реплікації, репарації, рекомбінації ДНК. Гістони піддаються посттрансляційної модифікації, що змінює їхню взаємодію з ДНК та ядерними білками. В основному модифікуються "хвости", але можуть модифікуватись і основні частини білків (H2A та H3). Комбінація модифікацій становить "гістоновий код". Як здійснюється регулювання активності генів? Розглянемо схему: У верхній частині схеми-ДНК неметильована, "хвости" гістонів ацетильовані-це дозволяє транскрипційним факторам і РНК-полімеразі "сісти" на нитку ДНК і почати транскрипцію. Середня частина схеми-в результаті дії метилтрансферази ДНК метилюється (а отже не може транкрибуватися, тому що не може зв'язатися з транскрипційними факторами). Це може активувати деацетилазу гістонів. Нижня частина схеми-метилювання ДНК і деацетилювання гістонів призводить до конденсації хроматину і неможливості зв'язування транскрипційних факторів. Згідно з Tony Kouzarides з Gurdon Institute гістони інтегрують багато сигнальних шляхів різних біологічних процесів ДНК. Розбалансування процесів модифікації гістонів спостерігається при старінні та вікусоційованих захворювань, в основному онкологічних:

клуб

Зараз широко вивчається роль модифікації гістонів у розвитку онкологічних захворювань та процесі старіння. Зокрема, цією проблемою займається Пітер Адамс із Fox ChaseCancer Center. З'ясовано, що існують ділянки хроматину, асоційовані із клітинним старінням (senescence associated heterochromatin foci, SAHF). Вони являють собою вікосоційовані вогнища транскрипційно-неактивного гетерохроматину, що містить гени-мішені проліферативного транскрипційного фактора E2F. Передбачається, що утворення транскрипційно неактивного гетерохроматину в місцях локалізації генів, відповідальних за проліферацію, призводить до незворотної зупинки клітинного циклу, що характеризує процес старіння. Можливо це пов'язано з фосфорилюванням гістонів, наприклад, фосфорилювання серину 93 в H1 гістоні.

Убіквітинування H2A і H2B гістонів має найважливіше значення для внутрішньоклітинних процесів - ініціації та елонгації транскрипції, інактивації генів та репарації ДНК. Крім того, убіквітінування гістонів впливає і на інші їх модифікації: Гістон H2B убіквітінується за допомогою Rad6 по лізину 123. Убіквітінування гістонів служить сигналом для фактора COMPASS, який метилює гістон H3 по лізину 4. В результаті інактивуються розташовуються рядом . Крім того, моноубіквітінування H2A може зупиняти елонгацію транскрипції за допомогою інгібування РНК-полімерази II, а деубіквітінування активує транскрипцію. Безсумнівно, що між процесами убіквітінування гістонів і процесами старіння і канцерогенезу є зв'язок, Убіквітінування так чи інакше впливає на всі етапи експресії генів, а значить, його порушення може призводити до патологічних змін у функціонуванні клітини, до ракового переродження, старіння. Потрібні дослідження у цій галузі, т.к. механізми цього процесу, його регуляції та можливі його зміни не вивчені.

2) Як вплинути на ацетилюваннягістонів для боротьби з онкологічними захворюваннями?

3) Який точний механізм участі фосфорилювання гістонів у виникненні онкологічних захворювань та старінні?

4) Розшифровка специфічного "ракового коду" та "коду старіння" на рівні метилювання гістонів.

5) Подробиці механізму убіквітінування гістонів.

6) Як саме убіквітінування пов'язане з онкологічними та вікомсоційованими захворюваннями?

7) Як убіквітінування гістонів бере участь у процесі старіння?

8) Як відбувається сумоїлювання гістонів?

9) Як сумоїлювання пов'язане із процесом старіння?

10) Яка роль сумоїлювання у виникненні онкологічних захворювань?

11) Як можна вплинути на механізми модифікації гістонів з метою досягнення терапевтичного ефекту при лікуванні вікосоційованих захворювань? Відповіді на ці питання необхідні для перемоги над старінням.