Оцінка ВПЛ-асоційованого хронічного цервіциту як фактора ризику розвитку раку шийки матки.
Статті. Робота з контентом
Огляд минулих заходів
Оцінка ВПЛ-асоційованого хронічного цервіциту як фактора ризику розвитку раку шийки матки
Метою дослідження стала оцінка ризику ракової трансформації епітелію шийки матки у жінок із ВПЛ-асоційованим цервіцитом для визначення шляхів удосконалення терапії. Вивчалася залежність співвідношення метаболітів 2-гідроксіестрону та 16-α-гідроксіестрону (2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1) від рівня експресії онкобілка р16ink4α та характеру виявленої інфекції у 771 жінок з хронічним цервіцитом. Виявлено кореляцію між низькими показниками співвідношення метаболітів естрогену, позитивною реакцією р16ink4α та наявністю тривало персистуючої ВПЛ-інфекції. Отримані факти показали, що вибір терапії ВПЛ-асоційованого цервіциту можливий за допомогою оцінки білка р16ink4 і ступеня порушення метаболітів естрогену 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1.
Evaluation of HPV-associated chronic cervicitis risk factor for cervical cancer
Aim of this study був оцінити ризик ризику перетворення cervical epithelium in women with HPV-associated cervicitis to identify ways improving therapy. Взаємодія з ратичними metabolites 2-hydroxyestrone і 16-α-hydroxyestrone (2ONE1/16ONE1) рівень expression oncoprotein p16ink4α і природа infekce в 771 women with chronic cervicitis been studied. Кореляція між низькими рівнями estrogen metabolites, позитивна реакція p16ink4α і presence long-term persistent HPV infection були observed. Факти свідчать про те, що терапія HPV-пов'язана cervicitis є можливим шляхом оцінки proteínу p16ink4 і ступеня violation estrogen metabolites 2-ONE1/16α-ONE1.
ЗапальніЗахворювання органів малого тазу займають лідируюче положення в структурі гінекологічних захворювань і є найчастішою причиною порушення репродуктивного здоров'я жінок. Значну частку серед них складають запальні процеси шийки матки – ендо- та екзоцервіцити. Зростання поширеності цервіцитів пов'язане зі збільшенням числа випадків атипового перебігу інфекційного процесу, а також з мало- та безсимптомністю навіть у гострій стадії. Це нерідко обумовлює несвоєчасну терапію та перехід захворювання на хронічний рецидивуючий процес, який важко піддається медикаментозному лікуванню.
Хронічний цервіцит поряд із запальними ускладненнями може обумовлювати розвиток безпліддя, невиношування вагітності, передчасних пологів, внутрішньоутробного інфікування плода, післяпологових гнійно-септичних ускладнень, відіграє важливу роль у формуванні дисплазії та раку шийки матки. В останні роки позначилися тенденції зростання захворюваності на рак шийки матки у жінок у віковій групі до 29 років [2].
У генезі хронічних цервіцитів важливу роль відіграє неспецифічна умовно-патогенна флора. Частота цервіцитів, зумовлених бактеріальним інфікуванням, становить 40-50%, кандидозом -20-25%, у 15-20% спостерігається змішана інфекція. Цервіцит при хламідійній інфекції виявляється у 40-49% випадків, при трихомоніазі – у 5-25% жінок, гонореї – у 2%. Близько 86% жінок із хронічним цервіцитом інфіковані папіломавірусною інфекцією [1, 3]. Ризик раку шийки матки, пов'язаний з високоонкогенними типами ВПЛ та відсутність ефективних етіотропних засобів для лікування цієї інфекції, вимагають пошуку найбільш оптимального вибору препарату або їх комбінацій при проведенні терапії. У цьому ракурсі дуже важливим є визначення онкогенного потенціалу вірусу, такяк саме це визначає необхідність консервативної чи оперативної тактики лікування.
При взаємодії вірусу папіломи людини 16 та 18 серотипів з епітеліальною клітиною відбувається злиття їх геномів, що призводить до вироблення вірусних білків Е6 та Е7. Існує кіназа Е2Р, яка забезпечує проходження клітини з G 1 S фазу клітинного циклу. У нормі вона неактивна, перебуваючи у зв'язаному стані з супресором білком ретинобластоми (Rb). Білок Е7 вірусу папіломи людини при взаємодії з продуктом гена ретинобластоми призводить до роз'єднання комплексу E2F-Rb. Контроль роз'єднання комплексу E2F-Rb здійснює білок р16ink4α, не допускаючи нестримної проліферації клітини, що призводить до постійного його синтезу [5, 6]. Відомо, що білок р16ink4α з'являється у процесі метилювання генів-супресорів і відбиває генетичну нестабільність, що передує ракової трансформації. Надекспресія р16ink4α та його накопичення в цитоплазмі дозволяє виявити передракові стани та ранні форми раку шийки матки, які встановити іншим способом часто неможливо [4].
В даний час загальновизнано участь метаболітів естрогенів у розвитку неопластичних процесів у тканинах шийки матки та у пошкодженні ДНК. Встановлено, що при персистенції ВПЛ-інфекції утворення агресивного метаболіту естрогену 16α-ОНЕ1 відбувається у 200 разів частіше, ніж 2-ОНЕ1. Внаслідок цього утворюються міцні ковалентні зв'язки з естрогеновими рецепторами і, як наслідок, посилюється клітинна проліферація. Численні експериментально-клінічні дослідження довели необхідність підтримки балансу між цими метаболітами, при цьому концентрація 2-ОНЕ1 повинна перевищувати концентрацію 16α-ОНЕ1 як мінімум у 2 рази. Звідси співвідношення 2-ОНЕ1 до 16α-ОНЕ1 єуніверсальним біомаркером та надійним діагностичним критерієм для визначення ризику та прогнозу розвитку естрогензалежних пухлин.
Метою дослідження з'явилася оцінка ризику ракової трансформації епітелію шийки матки у жінок з хронічним цервіцитом шляхом визначення білка р16ink4α, ступеня порушення метаболітів 2-ОНЕ1 і 16α-ОНЕ1 та визначення шляхів удосконалення лікування ВПЛ-асоційованого цервіциту.
Матеріали та методи дослідження
Було проведено обстеження 771 жінки віком 18-52 років з ознаками хронічного екзо- та ендоцервіциту: основну групу склали 547 пацієнток з наявністю ВПЛ-інфекції, групу порівняння – 224 з відсутністю ВПЛ. Всім хворим було проведено комплексне обстеження, що включає загальноклінічні методи: вивчення анамнестичних та епідеміологічних даних, загальний та гінекологічний огляд та спеціальні методи: розширена кольпоскопія, визначення інфекцій, що передаються статевим шляхом методом ПЛР – хламідій, мікоплазм, уреаплазм, ВПГ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) і низькоонкогенних - (6, 11, 42, 44, 54), традиційна та рідинна цитологія мазків з екто-і ендоцерві , бактеріоскопічне та бактеріологічне дослідження відокремлюваного з цервікального каналу та заднього склепіння піхви, морфологічне дослідження прицільно взятого біоптату, імуноцитохімічне дослідження білка р16ink4α в мазках з екто- та ендоцервіксу на основі рідинної цитології ет1- і у сечі з використанням тест-системи ESTRAMET 2/16 ELISA (конкурентний метод твердофазного імуноферментного аналізу)
Результати дослідження
В результаті обстеження пацієнток обох груп виявилось, що у 61% з них виявленоінфекції, що передаються статевим шляхом: у кожної третьої відмічено асоціацію з умовно-патогенною мікрофлорою, а у кожної другої — поєднання від 2 до 4 інфекційних агентів.
За результатами ПЛР-діагностики інфікованість високоонкогенними типами ВПЛ жінок основної групи без ознак дисплазії шийки матки становила 67,8%, низькоонкогенними – 49,6%. За наявності CIN частота виділення ВПЛ високоонкогенних серотипів значно превалює над низькоонкогенними та становить 84,2% та 27,4% відповідно, що підтверджує роль ВПЛ у формуванні проліферативної патології шийки матки. Змішана інфекція різними типами ВПЛ була зафіксована у 46% випадків. У 22% жінок було зафіксовано 2 типи ВПЛ, у 15% - 3 типи, у 9% - 4 і більше. Найчастіше було виявлено 16 тип - у 26,3% випадках, 58 тип - 10,6%, 18 тип - 8,4%, 31 - у 7,8%, 33 - 6,1%.
Аналіз супутньої флори цервікального каналу показав, що частіше папіломавірусну інфекцію супроводжували хламідії уреаплазми, мікоплазми, гриби роду Candida, гарднерелли, грампозитивні коки та грамнегативні палички на тлі відсутності або різкого зниження вмісту лактобактерій (табл. Слід зазначити, що у пацієнток із наявністю ВПЛ-інфекції інфікування цервікального каналу такими збудниками як хламідії, мікоплазми, уреаплазми, трихомонади, ВПГ значно частіше, ніж за відсутності ВПЛ.
Мікрофлора цервікального каналу у жінок з хронічним екзо- та ендоцервіцитом з наявністю та відсутністю ВПЛ-інфекції