Винорелбін інструкція із застосування, аналоги, склад, показання
Фармакологічна дія
Винорелбін (алкалоїд барвінку рожевого, отриманий напівсинтетичним шляхом) – протипухлинний засіб із групи вінкаалкалоїдів. Дія винорелбіна на молекулярному рівні спрямовано динамічну рівновагу тубуліна в апараті мікротрубочок клітини. Винорелбин інгібує полімеризацію тубуліна, зв'язуючись переважно з мітотичними мікротрубочками, а більш високих концентраціях впливає на аксональні мікротрубочки. Індукція спіралізації тубуліна під дією винорелбіна виражена слабше, ніж у випадку вінкрістину. Препарат блокує мітоз клітин на стадії метафази G2-M, викликаючи загибель клітин під час інтерфази та при подальшому мітозі.
Фармакокінетика
Об'єм розподілу у тканинах високий, у середньому становить 21,2 г (7,5-39,7 л/кг). Зв'язування з білками плазми є низьким і становить 13,5 %. Інтенсивно зв'язується із клітинами крові, особливо з тромбоцитами (78 %). Добре проникає у тканини та затримується в них тривалий час. Значною мірою накопичується у легенях (концентрація винорелбіну у легенях у 300 разів перевищує концентрацію у плазмі крові). Чи не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується у печінці. Всі метаболіти винорелбіну утворюються під дією ізоферменту CYP3A4, що відноситься до системи цитохромів Р450, за винятком 4-O-дезацетилвінорелбіну, ймовірно, що утворюється під дією карбоксисестраза. 4-О-дезацетилвінорелбін є основним метаболітом крові, який зберігає протипухлинну активність. Після введення препарату простежується трифазна кінетика. Період напіввиведення (T1/2) винорелбіну в кінцевій/термінальній фазі становить близько 40 годин. Кліренс крові, включаючи печінковий кровотік,високий і становить середньому 0,72 л/ч/кг (0,32-1,26 л/ч/кг). Винорелбін та його метаболіти виводяться переважно з жовчю. Менше 20% дози виводиться нирками переважно у незміненому вигляді.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Вплив винорелбіну на функцію нирок ще не вивчений. Не потрібне зниження дози у пацієнтів з порушеною функцією нирок через ниркову ниркову елімінацію/екскрецію.
Пацієнти з печінковою недостатністю
В одному дослідженні з використанням винорелбіну було виявлено, що порушення функції печінки негативно впливає на фармакокінетику винорелбіну. Це дослідження було проведено за участю пацієнтів із метастазами раку молочної залози у печінці. Було зроблено висновок, що зміна середнього кліренсу винорелбіна спостерігається лише коли торкнулося понад 75% печінки.
Фаза I фармакокінетичного дослідження дозо-залежного ефекту була проведена за участю пацієнтів з порушенням функції печінки: 6 пацієнтів з помірною дисфункцією (білірубін 2 та 8 хворих з тяжкою дисфункцією (білірубін > 2×ВПН та/або трансамінази > 5×ВПН) отримували до 20 мг/м 2. В обох підгрупах і в групі пацієнтів з нормальною функцією печінки були схожі показники середнього кліренсу. до 20 мг/м 2 та моніторинг гематологічних параметрів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнти похилого віку
Дослідження, яке проводиться за участю пацієнтів похилого віку (старше 70 років) з недрібноклітинним раком легені, показало, що фармакокінетика винорелбіну не залежить від віку. Однак не можна виключати- підвищену чутливість у деяких пацієнтів.
Взаємозв'язок фармакокінетичних та фармакодинамічних параметрів
Спостерігається залежність між часом циркулювання винорелбіну в крові та зниженням кількості лейкоцитів або поліморфноядерних нейтрофілів.
Показання до застосування
- поширений неоперабельний недрібноклітинний рак легкого 3-4 ступеня;
- поширений рак молочної залози 3-4 ступенів, рефрактерний або прогресуючий після хіміотерапії, що включає антроцикліни.
Протипоказання
- підвищена чутливість до винорелбіну або інших винкаалкалоїдів;
- вихідна кількість нейтрофілів у крові 3;
- тяжке інфекційне захворювання, що тече або перенесене протягом останніх двох тижнів;
- вихідна кількість тромбоцитів у крові 3;
- у комбінації з вакциною від жовтої лихоманки;
- вагітність та період лактації.
Вагітність та період лактації
Винорелбин протипоказаний при вагітності, оскільки, можливо, здатний серйозно впливати протягом вагітності.
При життєвих показаннях для лікування вінеролбіном під час вагітності має бути проведена медична консультація щодо ризику шкідливого впливу на дитину. Якщо вагітність настала під час лікування, необхідно запропонувати пацієнтці пройти медико-генетичне консультування.
Невідомо, чи виділяється винорелбін із грудним молоком. Виділення винорелбіну з грудним молоком не досліджувалося у тварин. Можливий ризик для немовляти, тому годування має бути припинено на початок лікування винорелбином.
Спосіб застосування та дози
- при монотерапії доза препарату становить 25-30 мг/м 2 раз на тиждень;
- при поліхіміотерапії,доза 25-30 мг/м 2 зберігається, знижується частота введення, наприклад, 1 і 5 день кожні три тижні або в 1 і 8 день кожні три тижні згідно з протоколом лікування.
Препарат призначений лише для внутрішньовенного введення протягом 6-10 хвилин. Введення здійснюється безпосередньо після розведення. Не рекомендується інтратекальне введення винорелбіну (може призвести до смерті).
Перед введенням препарат необхідно розвести на 25-50 мл (0,2-2 мг/мл) фізіологічного розчину (0,9 % розчин NaCl) або 5 % розчині глюкози. Після введення промити вену 250 мл фізіологічного розчину. Слід дотримуватись часу введення препарату (6-10 хв), оскільки збільшення часу інфузії підвищує ризик подразнення вени.
Перед початком введення винорелбіну дуже важливо переконатися, що ін'єкційна голка належним чином введена у вену. Якщо при внутрішньовенному введенні лікарський засіб проник у навколишні тканини, то може відбутися місцеве подразнення. У такому випадку необхідно припинити введення, промити вену фізіологічним розчином і частину препарату, що залишилася, ввести в іншу вену.
При будь-якому випадковому контакті зі слизовою оболонкою, необхідно негайно промити очі водою або фізіологічним розчином.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Фармакокінетичні параметри винорелбіну не змінюються у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Тим не менш, рекомендується знизити дозу винорелбіну до 20 мг/м 2 та проводити ретельний моніторинг гематологічних параметрів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнти з порушенням функції нирок
У пацієнтів з порушенням функції нирок немає фармакокінетично значущих причин для зниження дози через низькуелімінації/екскреції винорелбіну через нирки.
Пацієнти похилого віку
У людей похилого віку коригування дози не потрібне. Однак, не можна виключати підвищену чутливість до препарату у деяких пацієнтів.
Безпека та ефективність винорелбіну у дітей не встановлена, тому введення препарату не рекомендується.
Побічна дія
Побічні реакції, які зустрічалися частіше, ніж у поодиноких випадках, наведені в наступній градації: дуже часто (1/10); часто (1/100, 1/1000, 1/10000,
Передозування
Симптоми: пригнічення функції кісткового мозку, яке іноді супроводжується інфекційними ускладненнями, лихоманкою та паралітичним ілеусом.
Лікування: необхідність загальнозміцнювальних заходів, переливання крові та призначення широкого спектру антибіотиків. Специфічний антидот не відомий.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Лікарські засоби, протипоказані до спільного застосування:
§ Вакцина проти жовтої лихоманки: підвищується ризик розвитку генералізованої «вакцинної хвороби», можливо фатальної. Рекомендується використовувати неактивовані вакцини (наприклад, поліомієліт).
§ Фенітоїн: підвищується ризик виникнення судом внаслідок зниження абсорбції фенітоїну у травному тракті цитотоксичним препаратом або ризик збільшення токсичності або втрати ефективності цитотоксичного препарату внаслідок підвищення печінкового метаболізму фенітоїном.
§ Циклоспорин, такролімус: надмірна імунодепресія та ризик лімфопроліферації.
§ Мітоміцин С: підвищення ризику легеневої токсичності (бронхоспазму, диспное, в окремих випадках інтерстиціальний пневмоніт).
§ Ітраконазол: підвищує нейротоксичність вінкаалкалоїдіввнаслідок зниження їхнього метаболізму в печінці.
Специфічне взаємодія з винорелбіном:
При одночасному застосуванні винорелбіну з іншими лікарськими засобами, що пригнічують кістковий мозок, можливе посилення побічних ефектів кісткового мозку. Одночасне застосування винорелбіну з сильними інгібіторами та індукторами цитохрому Р450 може призвести до зміни фармакокінетики винорелбіну.
При сумісному застосуванні винорелбіну з цисплатином посилюється гранулоцитопенія.
Необхідний суворий контроль за пацієнтами, які отримують комбіновану терапію (винорелбін/протизгортаючі препарати), у зв'язку з високою індивідуальною мінливістю згортання під час хвороби, а також можливою взаємодією між оральними антикоагулянтами та протипухлинними препаратами.
Особливості застосування
Токсичне вплив на репродуктивну функцію
Жінкам дітородного віку слід провести тест на вагітність перед призначенням винорелбіну. Жінки дітородного віку та чоловіки, які приймають винорелбін, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом трьох місяців після його закінчення.
Вплив на здатність до керування транспортом та іншими потенційно небезпечними механізмами
Не проводилися дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та роботу з іншими потенційно небезпечними механізмами.
Запобіжні заходи
Винорелбін слід застосовувати лише під суворим наглядом лікаря з досвідом лікування протипухлинними препаратами.
Лікування винорелбіном проводять під суворим гематологічним контролем (визначається рівень гемоглобіну, число лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів у день черговий).ін'єкції). При кількості нейтрофілів менше 1500/мм 3 та/або тромбоцитів менше 100000/мм 3 введення чергової дози слід відкласти до відновлення нормального рівня.
Необхідно вжити спеціальних запобіжних заходів при призначенні винорелбіну пацієнтам з ішемічною хворобою серця в анамнезі.
Слід бути обережними при застосуванні винорелбіну у пацієнтів з порушенням функції нирок та/або печінки.
Слід бути обережними при сумісному застосуванні винорелбіну з сильними інгібіторами або індукторами ізоферменту CYP3A4. Не рекомендується спільне застосування винорелбіну з вакциною проти жовтої лихоманки, фенітоїном та ітраконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).
Слід уникати потрапляння препарату на слизову оболонку очей: підвищується ризик розвитку гострого запалення та виразки рогівки. У разі потрапляння необхідно негайно промити очі водою чи фізіологічним розчином.
Не слід поєднувати хіміотерапію винорелбіном з променевою терапією, якщо до області опромінення потрапляє печінка.
Форма випуску
По 1 мл у флакони місткістю 2 мл або 5 мл і по 5 мл у флакони місткістю 5 мл або 10 мл, закупорені пробками гумовими і обкатані алюмінієвими ковпачками або алюмопластиковими або комбінованими. Флакон разом з інструкцією із застосування поміщають у пачку з картону.
Умови зберігання
Зберігати у захищеному від світла місці при температурі від 2°С до 8°С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Після розведення винорелбіну у фізіологічному розчині або у 5% розчині глюкози, хімічна та фізична активність зберігається протягом 8 днів при температурі +20°С ± 5°С або в холодильнику (+2°С - +8°С), у захищеному від світла місці, вскляний флакон, у пакеті з ПВХ або з вінілацетату.
З точки зору мікробіології препарат повинен використовуватись одразу після приготування. Якщо не дотримуватись цієї умови, то час зберігання та морфологічні властивості препарату повинні оцінюватися медичним персоналом. Зазвичай час зберігання після розведення не повинен перевищувати 24 годин при температурі +2°С +8°С, за винятком тих випадків, коли розведення проводили в контрольованих та валідованих асептичних умовах.
Термін придатності
Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.